NEJM 1月刊发布消化道肿瘤领域发布最新进展：一项I/II期研究显示，KRAS抑制剂索托拉西布单药治疗重度经治KRAS p.G12C突变胰腺癌患者具有良好的抗肿瘤活性和安全性。胰腺癌2020年全球范围内新增病例49.6万例，死亡病例46.6万例。除手术外，胰腺癌的治疗方案包括FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂）、白蛋白紫杉醇联合吉西他滨、纳米脂质体伊立替康联合亚叶酸和氟尿嘧啶。

　　虽然这些化疗方案可为患者带来生存和生活质量的获益，但同时存在一定毒副作用，并且部分患者由于年龄较大、基础情况较差或因疾病较为虚弱，并不适合接受这些化疗方案的治疗。约90%的胰腺导管腺癌具有KRAS突变，其中KRAS p.G12C突变在胰腺癌中的发生率约为1%-2%。索托拉西布是一种小分子药物，能特异性且不可逆地抑制KRAS p.G12C突变。FDA最近加速批准索托拉西布用于治疗既往至少接受一次系统治疗的KRAS p.G12C突变非小细胞肺癌。

　　索托拉西布在既往接受治疗的KRAS p.G12C突变胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。CodeBreak 100研究I/II期阶段探索了索托拉西布在重度经治KRAS p.G12C突变胰腺癌中的疗效和安全性。该研究为一项国际、多中心、开放标签、单臂I/II期研究，评估索托拉西布在既往至少接受一次全身治疗的KRAS p.G12C突变胰腺癌患者中的安全性和有效性。研究I期阶段的主要目的为评估安全性并确定II期研究推荐剂量（RP2D，960mg）。II期阶段患者将接受每日960mg的索托拉西布治疗，II期阶段主要终点为客观缓解率（ORR）。疗效终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间、疾病控制率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　研究于2019年7月3日至2021年1月25日自7个国家的25个中心纳入38例KRAS p.G12C突变胰腺癌患者，其中12例患者入组 I期研究，26例患者入组II期研究。38例接受索托拉西布治疗（每日960mg，口服）的患者均被纳入分析中。中位治疗持续时间为18周（范围，1-48），25例（66%）患者接受了3个月以上的治疗，8例（21%）患者接受了6个月以上的治疗。I期研究与II期研究入组患者的基线特征相似。29例（76%）患者为男性，中位年龄为65.5岁（范围，45-81岁）。21例（55%）患者在确诊时为Ⅳ期，所有患者在入组时均具有转移性疾病。31例（82%）患者发生肝转移。14例（37%）患者有胰腺切除史。纳入患者既往中位接受2线（范围，1-8）治疗，30例（79%）患者既往接受了≥2线治疗。中位随访时间16.8个月（95%CI：9.5-无法评估）时，索托拉西布二线治疗KRAS p.G12C突变胰腺癌的疗效情况如下：8例患者达到部分缓解（PR），ORR为21%（95CI%，10%-37%）。中位至缓解时间为1.5个月（范围，1.3-5.6），DOR为5.7个月（95%CI，1.6-无法评估）。5例（62%）患者在第一次肿瘤评估时在第6周前后观察到疾病缓解。至数据截止（2021年11月1日），2例（25%）患者仍在接受治疗，治疗持续时间约为10个月。30例（79%）患者观察到靶病灶肿瘤缩小。

　　索托拉西布在I/II期研究患者（38例）中的安全性与在I期研究（12例患者）和II期研究（26例患者）中观察到的安全性相似。所有患者均发生治疗期间不良事件（TEAE），最常见的不良事件是腹痛（14例[37%]）、腹泻和恶心（各9例[24%]）以及呕吐和发热（各8例[21%]）。24例（63%）患者发生≥3级不良事件。研究者报告16例（42%）患者发生治疗相关不良事件（TRAE），6例（16%）患者发生3级不良事件。最常见的3级TRAE为腹泻和疲劳（各2例[5%]）。未发生4级或5级TRAE。3例（8%）患者发生严重TRAE。14例（37%）患者死亡，均与索托拉西布的治疗无关。5例（13%）患者发生导致索托拉西布布减量或中断治疗的TRAE，其中2例（5%）患者发生3级腹泻（4天内消退）和2/3级腹泻（16天内消退）。研究未发生导致索托拉西布治疗中止的TRAE。

　　该研究中索托拉西布在KRAS p.G12C突变转移性胰腺癌患者中展现出具有临床意义的疗效和可接受的安全性。21%的患者达到疾病缓解，中位至缓解时间为1.5个月；84%的患者获得疾病控制。中位PFS为4.0个月，中位OS为6.9个月。

　　鉴于目前获批的晚期胰腺癌二线治疗方案的数据，本研究结果有望为晚期胰腺癌的治疗带来新希望。III期NAPOLI-1研究最终分析显示，脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶和亚叶酸二线治疗既往接受吉西他滨治疗的转移性胰腺腺癌患者，中位PFS为3.1个月，中位OS为6.2个月。开放标签、随机、III期CONKO-003研究探索了奥沙利铂联合亚叶酸和氟尿嘧啶二线治疗吉西他滨耐药晚期胰腺癌的疗效，研究结果显示中位PFS为2.9个月，中位OS为5.9个月。虽然本研究的PFS和OS数据令人鼓舞，但仍有必要开展后续的大型研究进一步验证该结果。

　　基于POLO研究结果，Olaparic被批准用于生殖系BRCA突变转移性胰腺癌患者的维持治疗。虽然POLO研究报告的缓解率（23%）与本研究相似，但POLO研究是一项随机、安慰剂对照的III期研究，而本研究是一项非随机、单臂、I/II期研究。POLO研究仅纳入一线铂类药物化疗4个月后未出现疾病进展的患者，这可能增加了受益于PARP抑制剂治疗的患者比例。相比之下，本研究中约79%的患者既往接受≥2种治疗。一项评估化疗方案二线治疗晚期胰腺癌患者的临床研究报告显示，仅有不到10%的患者经过二线化疗后可达到疾病缓解。

　　本研究中索托拉西布主要与重度经治患者的低度毒性反应有关，其安全性结果与先前CodeBreak 100研究其他报告一致。腹泻和疲劳为最常发生的TRAE（5%）。这些不良事件均不致命，且未导致索托拉西布治疗中止。本研究的安全性结果与目前胰腺癌治疗的标准方案相比更具优势。然而评估这些治疗方案安全性和有效性的关键性研究入组的患者人数相比于本研究更多。因此仍有必要开展更大的队列研究以明确KRAS p.G12C突变对胰腺癌患者的预后影响。

　　胰腺癌是目前最难诊断和治疗的癌症之一。这项I/II期研究显示，索托拉西布单药方案在重度经治KRAS p.G12C突变胰腺癌患者中展现出良好的抗肿瘤活性。该研究结果为索托拉西布的临床活性提供了循证医学证据，表明KRAS靶向治疗是晚期胰腺癌的可行治疗策略。目前正在开展后续研究，进一步探索索托拉西布联合其他疗法在胰腺癌中的疗效和安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(LUMAKRAS)在KRAS P.G12C突变晚期实体肿瘤中的安全性如何？

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