NTRK融合基因包含NTRK1（1q23.1）、NTRK2（9q21.33）以及NTRK3（15q25.3）（分别编码神经营养性酪氨酸激酶TRKA、TRKB和TRKC），是一系列成人及儿童肿瘤的驱动因素，包含甲状腺癌，黑色素瘤，胃癌，结直肠癌，软组织肉瘤，唾液腺癌，乳腺癌，胰腺癌，胆管癌，胃肠间质瘤等(Fig.1)。正常情况下，在胚胎形成以后，TRK蛋白特异性表达在神经系统，帮助神经元的发育，参与调节疼痛，本体感受，食欲和记忆的发育。某些情况下，NTRK基因和其他基因发生融合，新产生的TRK融合基因可以促进细胞增殖，成为致癌基因（融合）。举例来说，NTRK3和12号染色体ETV6外显子发生基因融合，新产生的融合基因具有促进肿瘤发生及发展的作用，在极少数胃肠道间质瘤患者中可以检出。

　　对于这样一种广泛存在的罕见靶点，若能找到合适的靶向治疗药物，便可充分改善相关患者预后。拉罗替尼是一种高度选择性TRK抑制剂, 2018年2月22号，NEJM正式发表拉罗替尼的综合研究结果，旨在评估该药在成人及儿童TRK融合肿瘤患者中的有效性及安全性。研究包含三项临床试验：I期成人，I/II期儿童以及II期青少年和成人（NCT02122913, NCT02637687， NCT02576431)。

　　研究分析根据意向性治疗原则（ITT）进行。研究主要终点（整合分析）为客观缓解率(ORR，Objective Response Rate)，次要终点为反应持续时间，无进展生存期(PFS ，progression-free survival)和安全性。研究假设真实总缓解率至少达到50%，根据计算，55例患者的样本量能够使研究达到80%的统计学功效，确定二项分布的双侧置信区间的下界30%。研究排除30%的总缓解率下限被认为具有临床意义，并且与用于以下人群的已批准的靶向疗法一致：对既往疗法已不再有应答，根据基因组特征确定的患者人群。置信区间基于二项分布用精确法(Clopper-Pearson法)来计算。

　　研究结果显示独立审查委员会判定的总缓解率为75%（95%置信区间[CI]，61～85），研究者判定的总缓解率为80%（95% CI，67～90）（Fig 3）。所有年龄段，且与TRK融合特征无关。研究进行1年时，71%的患者保持持续缓解，55%的患者保持肿瘤无进展。中位缓解持续时间和无进展生存期尚未达到。中位随访9.4个月时，86%（38/44）的有缓解患者继续接受拉罗替尼治疗或接受过旨在治愈肿瘤的手术。不良事件以1级为主；研究者判定的拉罗替尼相关3级或4级不良事件仅见于5%以下患者。没有患者因为拉罗替尼相关不良事件而停止用药。研究提示拉罗替尼对TRK融合阳性的癌症患者均具有明显且持久的抗肿瘤活性，安全有效。

　　2018年5月，LOXO/拜耳向FDA递交NDA申请，基于I/II期单臂临床研究数据，FDA给予优先审批和孤儿药资格。2018年11月FDA基于替代终点，加速批准上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。

　　与此同时，2018年10月份举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上， 拉罗替尼的上述三项临床试验（NCT02122913, NCT02637687， NCT02576431）的最新数据公布，结果显示总缓解率（ORR）为80%，部分缓解率（PR）为62%、完全缓解率（CR）为18%，在补充数据集中，ORR为81%、PR为65%、CR为17%（Fig 5）。拉罗替尼的持续有效时间也很长,其中88%的患者有效时间超过了6个月，75%的患者有效时间超过了1年。

　　综上，拉罗替尼的安全性及有效性得以证实。此外，拉罗替尼于FDA的加速批准上市，标志着抗癌治疗从基于人体起源组织向基于肿瘤遗传特征转变的重要一步，对于临床研究的推动意义巨大。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：广谱靶向抗癌药拉罗替尼/拉克替尼(LAROTRECTINIB)改善了患者的生活质量？

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