CheckMate 743临床研究结果的震撼公布，宣告了恶性胸膜间皮瘤（MPM）的患者能从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗模式中获得相较化疗的更大收益，亦开启了MPM的双免治疗时代。MPM是一种原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤。在过去15年中，MPM一线治疗仍是以培美曲塞联合铂类化疗为主，全球范围内没有能够有效延长患者生存的新系统性治疗方案获批。Checkmate 743临床研究是首个且目前唯一证实一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的Ⅲ期临床研究，也是十几年来胸膜间皮瘤系统治疗上取得的第一个重大突破，改写了临床实践。本次随访至少3年的更新数据表明，与标准含铂化疗相比，无论组织学类型如何，一线双免疫治疗不可切除的MPM可带来持久的生存获益，且耐受性良好，进一步支持双免疫治疗作为不可切除的MPM的一线标准治疗。

　　Checkmate 743研究是一项开放标签、多中心、随机Ⅲ期临床研究，入组605例既往未经治疗、不可手术切除的MPM患者，患者1∶1随机分配接受纳武利尤单抗（3 mg/kg，每2周一次）联合伊匹单抗（1 mg/kg，每6周一次）或培美曲塞/铂类（顺铂或卡铂）治疗。研究将组织学类型（上皮型 vs. 非上皮型）和性别作为分层因素。主要终点为所有随机患者的总生存期（OS），其他疗效结局指标包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）等。令人欣喜的是该研究取得了巨大的成功，在去年的世界肺癌大会（WCLC）上首次公布了研究结果之后，今年又对更新的随访数据进行了公布。在进行了长达35.5个月的随访之后，研究结果对MPM双免治疗疗效的可靠性予以了进一步证实，结果提示双免联合治疗组的3年OS率是化疗组的1.5倍（23.2% vs. 15.4%），而且中位OS延长了4个月（18.1个月vs14.1个月），这在MPM的治疗中是非常难得的疗效结果。该研究开创了一种新的去化疗的治疗模式，使得不愿意接受化疗或者不能耐受化疗的MPM患者亦有了可以选择的治疗方案。伊匹木单抗作为CTLA4单抗，研发时间早于PD-1/PD-L1单抗，在既往未被予以重点关注。随着肿瘤免疫治疗时代的到来，PD-1/PD-L1单抗和CTLA4单抗双双进入了大家的视野。

　　PD-1单抗的机制在于解除T细胞的抑制作用，使其能够对肿瘤细胞发起攻击，而CTLA4单抗的作用机理主要包括，其一，作用于T细胞成熟的多个环节，扩大了T细胞库，使其疗效和副作用都更大；其二，解除Treg细胞对T细胞的抑制作用，降低Treg功能并克服Treg介导的免疫抑制，增加了记忆T细胞克隆，使得在不用药的时候亦能起到治疗作用，形成“拖尾”效应。总之，两种药物可谓相得益彰，相互补充，PD-1单抗的作用是直接增加T细胞的杀伤功能，而CTLA4单抗则是增加T细胞的数量和种类，解除T细胞抑制以及增强杀伤记忆，让疗效更长久。Checkmate 743研究结果亦对上述理论予以证实，而且根据治疗机制，双免治疗可以同时覆盖PD-L1低表达以及PD-1单抗耐药患者，或将成为此类患者的一个非常重要的选择。

　　双免治疗的毒副反应，可以从多个维度予以解读，其一，根据Checkmate 743研究可知，双免和传统化疗的毒副反应发生率相似，所有毒副反应的发生率为80% vs 82%，而3级毒副反应的发生率为31% vs 32%，但是，两者的毒性谱不同；其二，双免治疗所出现的毒副反应均为大家所熟知的毒副反应，并未出现新的毒副反应；其三，双免相比单免的毒副反应有所增加，这是值得重视的地方；其四，患者因毒副反应停药之后，并未对患者的生存造成影响，这与之前所述的免疫治疗所带来的“拖尾”效应有关。在双免治疗大势所趋的背景之下，毒副反应的管理也应予以足够重视。为了对双免治疗的毒副反应予以妥善的管理，应该做到四点，其一，依照适应证选择患者进行治疗；其二，不断积累免疫治疗和毒副反应管理的经验；其三，遵循指南和专家共识对毒副反应进行处理；其四，充满敬畏之心，时刻监测患者的毒副反应，以便及时发现、及时处理。

　　目前双免疫治疗已经获批MPM一线治疗，也取得了一定的临床进展，双免疫治疗成为目前临床研究的热点之一。未来需要更多关注哪一部分患者对双免疫治疗应答率更高，此外，还需要对已经收集的治疗数据进行分析，以确定双免联合治疗能否与传统化疗进行整合，甚至取代传统化疗。此外，探索、发掘并善用预测性生物标志物，精准筛选潜在获益人群并预测疗效和耐药风险，以及开发新的潜在联合方向是未来双免疫治疗的重要研究方向。相信随着双免疫治疗在全球范围的广泛应用，双免联合治疗有望给更多MPM患者带来生存获益。

　　2021年10月12日，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在国内正式上市，真正在国内临床上应用可及。2021年6月，伊匹木单抗在国内获批与PD-L1抑制剂纳武利尤单抗联合（O+Y），用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者，成为首个且目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。作为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，O+Y开启了双免疫治疗时代，有望给MPM患者带来更多治疗选择和临床获益。在临床实践中，MPM治疗选择要遵循循证医学证据，首选有适应症获批的药物。

　　除了临床疗效以外，还要关注安全性问题。Checkmate 743研究结果显示，双免疫治疗的安全性与既往报道研究结果一致，未观察到新的安全性信号。事后分析发现，由于TRAE终止双免疫治疗并未对患者的长期获益产生负面影响。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊匹木单抗(YERVOY/PEMBROLIZUMAB)加纳武利尤单抗可以治疗局限性小细胞肺癌？

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