伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。伏立诺他能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。伏立诺他治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤)。

　　依据表观遗传学目前有四类药，DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、IDH抑制剂、EZH2抑制剂，试验中使用的就是HDAC抑制剂伏立诺他。

　　由于肿瘤的生长导致局部微环境的缺氧，增加组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）活性，并增强缺氧诱导因子的过表达，其表达是肿瘤细胞得以生存。以此构建了使用帕唑帕尼联合表观遗传药物伏立诺他的试验依据。

　　肿瘤细胞增殖依赖血管生成，这由血管内皮生长因子（VEGF）的激活来实现，而在以前的试验中发现TP53的突变体在抑制VEGF药物中有更强的响应效率。

　　野生型p53蛋白诱导细胞凋亡和抑制血管生成的能力具有重要的科学价值，而HDAC抑制剂介导下调用于靶向TP53来抗血管生成治疗肿瘤的突变体抗性，也是通过临床前和临床回顾性研究结果。

　　在使用帕唑帕尼（每天600 mg）和伏立诺他（每天300 mg）。对TP53突变的肉瘤或结直肠癌患者进行评估发现。

　　对于具有TP53热点突变患者，疾病稳定时间及局部缓解（SD、PR）超过6个月（1 PR和3 SD≥6个月），PFS中位数为3.5个月，中位数为OS为12.7个月，较TP53非热点突变有优势。

　　TP53非热点突变体，联合用药评估为，中位无进展生存期（PFS）为2.2个月，中位总体生存期OS为8.9个月。

　　这个二期试验证明帕唑帕尼联合伏立诺他对具有（R175H，H179R，H193R，V216M，G245S、R273C）的TP53突变的肉瘤和结直肠癌患者有更好的疗效，尤其是在存在转移的情况下。可能是因为这几个类型的突变，产生增益的功能的蛋白。

　　研究表明，肿瘤通过VEGF过表达和增加的新血管形成促进肿瘤生长，并调节细胞周期停滞，DNA损伤修复，细胞衰老，凋亡。但对其进行针对性的抗血管生成治疗手段始终会存在耐药性的问题。所以为了有效抵抗TP53突变型恶性肿瘤，必须要结合多个通路。HDAC抑制剂伏立诺他联合多靶点抗血管帕唑帕尼试验的结果，支持这种组合在TP53突变恶性肿瘤患者中的使用。这些试剂可能是通过它们的协同抗血管生成作用具有抗肿瘤活性，降解p53，并由HDAC抑制可介导对p53突变细胞的优先细胞毒性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伏立诺他(ZOLINZA/VORINOSTA)与奥沙利铂联合方案有望治疗晚期肝癌？

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