奥希替尼治疗伴有CNS转移EGFR突变NSCLC患者的疗效在临床上已经获得肯定。目前，BLOOM研究、AURA3研究、APOLLP研究以及最近亮相2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会的FLAURA研究，都已公布了有力的临床数据。

　　BLOOM研究：奥希替尼针对软脑膜转移具有突破疗效

　　BLOOM研究是一项开放标签、多中心的I期研究，试验分为剂量递增和剂量扩展阶段。研究探索了奥希替尼针对软脑膜转移EGFR突变晚期NSCLC患者的初步疗效及安全性等内容，共纳入41例软脑膜转移的亚洲NSCLC患者，其中71%的患者（29人）合并有脑实质转移，49%的患者（20人）之前接受过全脑放疗。41例患者每日接受160mg剂量的奥希替尼治疗，结果显示：BICR评估的软脑膜转移客观缓解率（ORR）为62%，其中12例（32%）患者获得了完全缓解（CR），11例（30%）获得了部分缓解（PR），软脑膜转移患者的中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月。研究者评估的ORR为41%，中位DoR为8.3个月，中位无进展生存期（PFS）为8.6个月（成熟度为78%），中位总生存期（OS）为11个月（成熟度为68%）。此外，11例（28%）患者的脑脊液肿瘤细胞证实被清除，在基线时评估异常的21例患者中，有12例（57%）神经功能得到改善。不良事件和药代动力学特征与此前关于奥希替尼的报道一致。提示奥希替尼能有效改善EGFR突变晚期NSCLC患者的CNS转移情况，且安全性可控。

　　AURA3研究：奥希替尼治疗CNS转移显著优于化疗

　　AURA3研究不仅奠定了奥希替尼用于EGFR T790M突变NSCLC的治疗地位，更是证实了奥希替尼针对CNS转移NSCLC患者具有较好疗效。这项随机、国际性、开放标签的Ⅲ期研究在设计之初即拟对CNS转移患者进行亚组分析，神经放射学设盲独立中心评审委员会 （BICR）评估CNS亚组的ORR、DoR和PFS。根据CNS转移灶是否可测量，将研究人群细分为：CNS全分析集（cFAS），有≥1个可测量和/或不可测量CNS转移灶的患者；CNS可评估疗效集（cEFR），仅包括≥1个可测量CNS转移灶的患者。

　　结果表明AURA3入组的419例患者中，伴CNS转移的患者有116例（cFAS），其中纳入cEFR的患者46例。在cEFR患者中，奥希替尼组的ORR为70％，显著优于化疗组的31％(OR=5.13，95%CI：1.44-20.64；P=0.015)。而在cFAS患者中，奥希替尼组的ORR为40％，也显著优于化疗组的17％(OR=3.24，95%CI：1.33- 8.81；P=0.014)，且在cFAS患者中，奥希替尼组相比化疗组的中位DoR延长了3.2个月（8.9个月 vs. 5.7个月，95% CI：4.4-5.7）。

　　此外，奥希替尼组的中位PFS显著优于化疗组，分别为11.7个月和5.6 个月（HR= 0.32，95%CI：0.15-0.69，P= 0.004），有效降低CNS转移患者疾病进展或死亡风险68%。提示奥希替尼针对EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者能显著改善CNS转移，并有效延长患者的生存时间。

　　FLAURA研究：奥希替尼治疗CNS转移优于一代EGFR-TKI

　　FLAURA研究是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究，基于此研究成果奥希替尼获得了EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗适应证。在全球研究中，共纳入556例既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，结果表明在116例CNS转移患者中，奥希替尼组的中位PFS相比标准EGFR-TKI组延长5.6个月（15.2个月 vs. 9.6个月，HR=0.47，95%CI：0.30-0.74），有效降低CNS转移患者疾病进展或死亡风险53%。此外，在所有556例患者中，出现CNS转移进展（包括新发及已知脑转移）的发生率分别为奥希替尼组6%（17例）及标准EGFR-TKI组15%（42例），治疗过程中奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少，说明奥希替尼对于脑转移的防治有更好的效果。另外，在治疗过程中两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（标准EGFR-TKI组）的脑转移患者，同样印证了奥希替尼强效的预防脑转移的能力。在2020EMSO大会上公布的FLAURA中国队列数据中，共纳入136例既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，OS亚组分析表明，在38例CNS转移的患者中，奥希替尼组相比标准EGFR-TKI组的OS也有获益趋势，HR=0.950（95%CI：0.449-1.975），能降低5%的死亡风险。

　　APOLLP研究：奥希替尼显著改善中国CNS转移NSCLC患者的生存

　　在FLAURA中国队列数据公布之前，APOLLP研究同样探讨了奥希替尼针对来自中国的伴有CNS转移EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。这是一项单臂、多中心、前瞻性研究，患者在接受第一代EGFR-TKI进展后每天口服奥希替尼80mg，最终38例伴有CNS转移的患者纳入研究，中位PFS为8.4个月，ORR为42.4%，疾病控制率（DCR）高达90.9%，中位DoR为8.1个月。提示针对中国EGFR T790M突变晚期NSCLC患者，奥希替尼也能显著改善CNS转移。

　　以上证实了奥希替尼在临床研究中的优异表现，那么在真实世界研究中，奥希替尼针对CNS转移的NSCLC患者又有什么样的获益呢？

　　ASTRIS研究旨在评估真实世界中奥希替尼在来自16个国家的3015例EGFR T790M突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，其中882例 (29%)患者基线时伴有CNS转移，入组患者每日接受奥希替尼80mg治疗。在2019ESMO大会上，ASTRIS研究公布的数据显示CNS转移的晚期NSCLC患者整体ORR为55%，中位PFS为9.7个月。ASTRIS研究是目前评估奥希替尼治疗EGFR T790M突变NSCLC患者样本量最大的真实世界研究，再次验证了此前的临床研究中，奥希替尼对CNS转移的晚期NSCLC患者的突出疗效。

　　NCCN发布的2020第三版中枢神经系统肿瘤指南中，建议奥希替尼作为伴有脑转移的EGFR T790M突变NSCLC患者的治疗药物（2A），推荐级别优于一代EGFR-TKI（2B）。并且在伴有软脑膜转移的患者中，推荐级别优于二代EGFR-TKI（2B）。《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》也指出EGFR-TKIs为NSCLC脑转移提供了新的治疗选择。

　　从动物试验到临床研究，从临床研究到真实世界研究，从全球数据再到中国数据共同说明奥希替尼可有效穿透血脑屏障，具有较高的CNS活性，针对CNS转移NSCLC患者能发挥显著疗效，为CNS转移尤其是软脑膜转移NSCLC提供新的治疗思路。未来研究的探索方向可将奥希替尼与神经外科治疗或放射治疗结合作为NSCLC的辅助治疗模式，进一步扩大奥希替尼在CNS转移患者中的适用性，以期造福更多患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)治疗伴远处转移的EGFR突变肺癌的疗效如何？

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