孟加拉AZD9291

这个早期报告的明确限制是，数据仍然不成熟（30％的成熟度），需要进一步的跟踪。

此外，其他问题仍未解决。例如，一个相关的问题是中枢神经系统（CNS）经常构成EGFR-TKIs临床益处后的初始失败部位（3）。在Jänne等人的文章中（1），没有关于进展地点的信息可用，可能是由于需要更多事件的数据的不成熟以分析不同的子组。发现AZD9291是否能够穿过脑血管屏障并防止CNS进展是非常有意义的。

最近，在监测携带驾驶员突变的肿瘤患者中实施液体活组织检查显示是可行的，具有很大的临床兴趣。在NSCLC中，循环肿瘤血浆DNA已被用于EGFR敏化和抗性突变动态监测表示不仅提供预后信息，而且导致预测值的（4，5）。此外，这些研究已经表明，在与临床结果相关的EGFR-TKI治疗期间，活化和抗性突变的检测水平可以显着变化。AZD9291治疗期间游离血浆DNA中T790M检测的潜在变异及其临床意义应在未来的临床试验中得到前瞻性的解决。

目前，在EGFR和T790M突变阳性肿瘤（AURA2）之前的EGFR TKI治疗后，NSCLC的II期AZD9291开放标签研究正在进行中。其主要目标是评估AZD9291（80 mg，口服，每日一次）在确诊为EGFR突变阳性的患者和T790M突变阳性NSCLC患者中的安全性和有效性，这些患者在经过批准的EGFR-TKI药物治疗后进展（6）。患者必须同意在最新治疗方案证实的疾病进展后提供活检以中央确认T790M突变状态。该研究的主要目的是通过独立的中央审查，根据RECIST v1.1评估ORR的评估AZD9291的疗效。

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此外，AURA3（7）是一项全球性多中心III期开放标签研究，将AZD9291与铂类化疗（CT）的疗效作为二线治疗进展为先进/转移性T790M阳性NSCLC患者，并记录在案EGFR突变，已经接受了先前的EGFR-TKI治疗。这项研究将招募约610名无原发病的患者。患者将随机分配2：1以接受AZD9291（80mg，口服，每日一次）或铂类双重CT（培美曲塞500mg / m2+卡铂AUC5或培美曲塞500mg / m2+顺铂75mg / m2;根据每21天周期第1天的制度指导，最多6个周期）。

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有趣的是，一项名为FLAURA的随机III期研究，比较AZD9291与吉非替尼或埃罗替尼治疗初治患有EGFR-TKI敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，最近已开始计入应计额（8）。主要目的是比较AZD9291的PFS与护理EGFR-TKI的标准。携带T790M的肿瘤患者的PFS是关键的次要目标。

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最后，其他新化合物在T790M阳性NSCLC患者中表现出有希望的活性。一项I / II期研究评估了在130例EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者中，在先前治疗过的第一代或第二代EGFR-TKI中，与AZD9291（9）显示相似结果的患者中，罗非昔布（CO-1686）的安全性和有效性进行了评估。。分析包括接受游离碱形式（900mg每天两次）或溴化氢盐（HBr）形式（500-1,000mg每天两次）的患者。疗效结果显示，47例可检测出T790M突变的患者可评估其反应，ORR为59％，DCR为93％，PFS为13.1个月，而17例患者缺乏T790M突变， ，ORR为29％DCR为59％，中位PFS为5.6个月。在不同临床环境中比较AZD9219和CO-1686的未来临床试验是有必要的。

总之，EGFR-TKIs的获得性耐药性是EGFR突变NSCLC患者接受一线靶向治疗的关键问题。EGFR T790M抗性突变是这一临床问题最常见的原因。T790M突变可以通过新化合物克服。AZD9291显示出有限和可预测的毒性的突出临床活性。目前正在进行的第二阶段和第三阶段临床试验进一步评估其在第二和第一线设置中的活动应该解决关于药物剂量及其在CNS的临床活动的一些剩余问题。