贝美替尼是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节剂。在体外，贝美替尼在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。贝美替尼和恩考替尼可以靶向于RAS，RAF，MEK，ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，对BRAF V600E突变黑素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。
贝美替尼是基于MEK通路研发的靶向药物，它是一种MEK信号通路抑制剂，是由Array BioPharma公司开发的口服药物。鉴于临床试验的可喜结果，贝美替尼于18年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。在开始治疗之前，必须鉴定肿瘤样本中确定存在BRAF V600E或V600K突变。至此，抗黑色素瘤药物又添一员猛将。
尽管黑色素瘤仅占所有皮肤癌的1%，但它是侵袭性最强、死亡率最高的皮肤癌类型，必须高度重视。据统计，在全世界所有黑色素瘤病例中，约76%归因于过度暴露于紫外线辐射。尽管紫外线照射是恶性黑色素瘤的最重要原因之一，但其他危险因素，例如家族史，生活方式和饮食以及黑色素细胞痣也会导致黑色素瘤发病率增加。
鉴于其逐年增加的患病率，2016年美国癌症协会报告说，皮肤黑色素瘤现已分别成为男性和女性中第五和第七位最常见的癌症。随着人们对黑色素瘤发病机制的深入研究，人们认识到异常信号传导对肿瘤细胞的增殖起到关键性作用。特别是MEK/RAS/RAF/ERK这些信号通路中的突变，在黑色素瘤形成中起到重要调控作用。因此，这些信号通路成为了有价值的治疗靶点。贝美替尼正是基于MEK通路研发的靶向药物。
贝美替尼的药物动力
贝美替尼主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化代谢（占贝美替尼代谢的61%），N-脱烷基化，酰胺水解和侧链乙烷二醇的解构也有助于贝美替尼代谢。未改变的贝美替尼代表血浆中药物暴露的约60%，活性代谢物M3（由CYP1A2和CYP2C19产生）代表暴露的8.6%。贝美替尼的平均半数总剂量代谢时间为3.5小时，其中62%的剂量通过粪便排出，31%通过尿液排出。研究表明，年龄（20-94岁），性别或体重，或轻度肝功能损害或严重肾功能损害，贝美替尼的药代动力学基本不受这些因素的影响。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害受试者的贝美替尼暴露量（以药时曲线下面积为参考）增加了两倍。对于中度或重度肝功能损害的患者，贝美替尼的用药剂量应降至30mg，每两日一次。
贝美替尼的临床试验
①NEMO临床试验在FDA于2018年批准贝美替尼上市之前，进行了2项III期临床试验。第一项III期临床试验NEMO是一项关于贝美替尼与达卡巴嗪单药治疗的对照研究。该研究共招募了402名黑色素瘤患者。按2:1分为两组，贝美替尼组269名受试者，达卡巴嗪组133名受试者，主要观察终点为总生存期。贝美替尼45mg，每日两次；达卡巴嗪组100mg/m2，每3周静注一次。结果显示，贝美替尼组患者中位PFS为2.8个月，而达卡巴嗪组患者仅为1.5个月；贝美替尼组中位总生存期为11.0个月，达卡巴嗪组中位总生存期为10.1个月。此外，与达卡巴嗪组相比，贝美替尼组达到疾病控制的患者比例更高，为58.4%，而达卡巴嗪组仅为24.8%。该研究结果表明，贝美替尼从各个方面都展现了优越性，是值得推荐的药物。
②COLUMBUS临床试验第二项III期临床试验COLUMBUS是一项关于贝美替尼和恩卡芬尼联合用药与维莫非尼、恩卡芬尼单药治疗晚期BRAF突变黑色素瘤的随机对照研究。该研究中评估了恩卡芬尼和维莫非尼作为其他MAPK抑制剂组合的更可耐受的替代物。该研究将577名受试者按1:1:1的比例随机分组，主要观察终点是无进展生存期。临床试验结果显示，联合用药组无进展生存期为14.9个月，恩卡芬尼组为9.6个月，维莫非尼组为7.3个月。这些结果表明，尽管BRAF抑制剂单药治疗可增加无进展生存期，但大多数黑色素瘤患者在6-7个月产生耐药性，而MEK和BRAF抑制剂的联合用药可以显著改善患者的无进展生存期。
③贝美替尼的安全性根据两项II期临床试验和一项III期临床试验的研究结果表明，贝美替尼最常见的不良反应（>25%）包括：疲劳，恶心，腹泻，呕吐，腹痛，关节痛，血肌酸磷酸激酶升高和肌痛。从总体上看，贝美替尼的不良反应发生率较低且相对不严重，安全性相对可靠。此外，已明确MEK抑制剂（如贝美替尼）与BRAF抑制剂（如：恩考芬尼）联用可以发挥协同作用，并且还可以减少毒性反应。在当前的美国国家综合癌症治疗指南中，BRAF抑制剂/MEK抑制剂联合应用以及免疫疗法被推荐为一线治疗方式。
贝美替尼(Binimetinib)说明书
通用名：贝美替尼
商品名称：Mektovi
全部名称：比美替尼，贝美替尼，Binimetinib，Mektovi
适应症：贝美替尼是一种激酶抑制剂，与恩考芬尼联合用于治疗患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
用法用量：推荐剂量为口服45毫克，每日两次，与恩考芬尼联合使用直至疾病进展或不可接受的毒性。
贮藏：储存于20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间偏移。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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