2022年12月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准了KRAZATI(阿达格拉西布)用于KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，这些患者先前至少接受过一次全身治疗。该适应症加速批准是基于支持注册的2期临床试验KRYSTAL-1队列中的43%客观缓解率（ORR）和80%疾病控制率(DCR)。
瑞士日内瓦召开的欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）上，KRASG12C抑制剂阿达格拉西布首次披露了KRYSTAL-72期研究和KRYSTAL-11b期研究队列的初步结果(LBA41)，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗方案用于KRASG12C突变的晚期/转移性NSCLC一线治疗显示出了良好的耐受性和初步疗效。既往研究表明在西方人群中约25%的NSCLC会发生KRAS突变2，约14%的肺腺癌会发生KRASG12C突变3。KRASG12C发生率在中国NSCLC中约3%，但中国肺癌患者基数巨大，KRASG12C突变人群数量亦不容小觑。
阿达格拉西布是一种具有独特特征的KRASG12C抑制剂，包括长半衰期（23小时）、剂量依赖性药代动力学特征和较高颅内渗透性4,5。阿达格拉西布在KRASG12C突变的多个实体瘤中显示了其临床活性，包括NSCLC和经治/未经治CNS转移患者。既往已有多项数据支持阿达格拉西布与免疫联合治疗的意义。在临床前模型中，阿达格拉西布联合抗PD-1抗体能够增强免疫应答和疗效。在接受阿达格拉西布治疗的肿瘤患者中也观察到了先天和适应性免疫应答增强。
在本次公布数据中，分别评估了KRYSTAL-1和KRYSTAL-7研究中阿达格拉西布400mgBID+帕博利珠单抗200mgIVQ3W在未经治疗的KRASG12C突变NSCLC患者中的初步安全性和有效性。
KRYSTAL-1为多队列设计，旨在探索阿达格拉西布单药或联合治疗用于KRASG12C突变晚期实体瘤患者的有效性和安全性。1b期队列中7名患者入组使用了阿达格拉西布+帕博利珠单抗治疗，主要研究终点为安全性评估。KRYSTAL-7是一项探索阿达格拉西布联合免疫治疗用于KRASG12C突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅱ期研究。研究的主要终点是由盲法独立评审中心（BICR）评估（RECISTv1.1）的客观缓解率（ORR）。
安全性及有效性(KRYSTAL-1)：在KRYSTAL-1研究中，7名可评估患者的报告了初步的研究结果（中位随访19.3个月）。在不同PD-L1表达水平患者中，ORR为57%(4/7)，DCR为100%。4例缓解患者的持续缓解时间＞9个月，其中仍在接受治疗的2例患者，缓解持续时间超18个月。4例患者出现3级TRAEs，无4或5级TRAEs。
人口统计学和基线特征(KRYSTAL-7)：KRYSTAL-7研究中75例患者各基线特征如下。入组患者中位年龄66岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比35%和65%；PD-L1状态<1%、1-49%、≥50%人群分别占比15%、37%和48%。
安全性评估(KRYSTAL-7)：KRYSTAL-7研究中共计完成了75例患者的安全性评估。治疗相关不良事件（TRAEs）有1~2级（39%）、3级（40%）和4级（4%）；未观察到5级TRAE。ALT和AST升高的中位时间分别为第26天和第37天；仅1例患者在3个月后出现与治疗相关的ALT/AST升高。研究中ALT/AST的增加与任一种药物作为单一疗法时一致，3级肝功能测试（LFT）的总发生率增加9%。23/75（31%）患者因TRAEs导致阿达格拉西布剂量减量，31/75（41%）患者剂量暂停。2/75（3%）患者因TRAEs停用两种药物，2/75（3%）患者仅停用帕博利珠单抗。
疗效评估(KRYSTAL-7)：数据截止至2022年8月30日，中位随访时间3.5个月。在可进行临床评估并接受至少一次研究扫描的患者中，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗在所有PD-L1亚组中显示出较好的初步临床活性，ORR为49%，DCR为89%。PD-L1TPS≥50%患者缓解率为59%(13/22)；PD-L1TPS1–49%患者缓解率为48%(10/21)；PD-L1TPS<1%患者缓解率为30%(3/10)。研究中位TTR(Timetoresponse)为1.4个月；26例缓解患者中，6例在治疗＞2个月后达到缓解。66%（35/53）的患者正在接受治疗，包括24例缓解患者。数据截止前，入组时间≥6个月的可评估患者亚组中（n=25），该部分患者的ORR为56%（14/25）。
在初步分析中，阿达格拉西布+帕博利珠单抗联合使用显示出可控的安全性，与任一单药治疗一致，且导致停药的TRAEs发生率较低；肝脏相关TRAEs主要为低级别，多发生在治疗早期，仅1例患者在3个月后；阿达格拉西布联合帕博利珠单抗在所有PD-L1亚组中显示出初步临床活性；基于以上发现，计划进行3期NSCLC一线治疗试验，在不同PD-L1表达状态患者中比较同时阿达格拉西布400mgBID+帕博利珠单抗治疗vs标准疗法（SOC）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB)是治疗KRAS突变肺癌的新药吗？
添加康必行顾问，想问就问
