作为一种BTK抑制剂，依鲁替尼通过下调NF-кB信号通路控制肿瘤细胞的归巢和迁移，阻断巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互作用很重要。异常BCR信号转导是B细胞恶性肿瘤进展的关键机制，BTK在BCR信号通路中起关键作用，依鲁替尼通过阻断BTK抑制B细胞恶性肿瘤细胞中的BCR信号，已获FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。此外，依鲁替尼已被用于其他类型的B淋巴细胞恶性肿瘤。

　　抗CD19 CAR-T细胞治疗在R/R DLBCL和B-ALL患者中取得了非常高的应答率。CD19 CAR-T细胞也应用于R/R CLL治疗，但疗效低于DLBCL及B-ALL。先前的一项研究评估了CD19 CAR-T细胞治疗CLL患者接受依鲁替尼的安全性和可行性，提示依鲁替尼可能提高CD19 CAR-T细胞治疗的疗效。在MCL模型中也报道了类似的协同效应。具体来说，在依鲁替尼的协同下，CD19 CAR-T细胞对MCL细胞的细胞毒性显著增强。在我们的研究中，未得到依鲁替尼和CD19 CAR-T细胞在体外对Raji细胞的杀伤具有协同作用的结果。在进一步的小鼠体内试验中，依鲁替尼联合CD19 CAR-T细胞在皮下致瘤模型中具有协同作用，但在尾静脉致瘤模型中没有这种现象。我们的结果表明依鲁替尼有可能通过改善肿瘤微环境提高CD19 CAR-T细胞的疗效。

　　我们选择了9例接受CD19 CAR-T治疗的R/R DLBCL患者的CD19 CAR-T细胞，其中1名为治疗失败的R/R DLBCL患者，进行本研究。该患者的CD19 CAR-T细胞体外存活率及干扰素-γ(IFN-γ)释放较其他8名患者为低，且其CD3+ T细胞的PD-1表达超过80%。依鲁替尼在体外显示出对CD19 CAR-T以及Raji细胞及U-2932细胞剂量和时间依赖的增殖抑制作用。CD19 CAR-T细胞在接触Raji细胞后PD-1表达明显升高，而体系加入依鲁替尼可以拮抗这种作用。

　　在进一步的BALB/c小鼠体内试验，皮下致瘤小鼠模型中，依鲁替尼联合CD19 CAR-T治疗组疗效显著优于依鲁替尼和CD19 CAR-T单药组。此外，依鲁替尼明显提高CD19 CAR-T细胞在小鼠体内的扩增。然而，在尾静脉致瘤小鼠模型中，外周血及骨髓FCM检测结果提示依鲁替尼与CAR-T细胞没有协同效应，荷瘤小鼠体内CD19 CAR-T细胞的比例在第7天增加后迅速下降，依鲁替尼并不能提高CAR-T细胞在小鼠体内的扩增。

　　在皮下致瘤小鼠模型中，依鲁替尼可以促进CAR-T细胞的扩增，并明显提高了CD19 CAR-T细胞对淋巴瘤的疗效，但在尾静脉致瘤小鼠模型中并没有观察到这些作用。研究人员认为依鲁替尼可能通过改善肿瘤微环境提高CD19 CAR-T细胞对淋巴瘤的疗效。

　　依鲁替尼已获FDA批准用于CLL和MCL的治疗，取得了良好的疗效，此外，依鲁替尼亦被用于其他类型的B细胞淋巴瘤，特别是DLBCL的治疗中。与尾静脉成瘤BALB/c小鼠不同，依鲁替尼提高CD19 CAR-T细胞在皮下成瘤小鼠中的作用并促进其体内扩增。皮下成瘤小鼠的肿瘤局部，肿瘤微环境更加复杂，依鲁替尼不仅如以往文献所述通过ITK通路提高CD19 CAR-T细胞活性，亦有可能改善了淋巴瘤复杂的肿瘤微环境，而提高二者的协同作用。这为依鲁替尼在其他B细胞淋巴瘤中的应用，及与CD19 CAR-T细胞联合治疗提供理论基础。而且理论上依鲁替尼作用一定时间后，改善了肿瘤微环境，进而获得CAR-T细胞疗效提高的效果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)联合伊沙佐米治疗华氏巨球蛋白血症的效果如何

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