KRAS G12C突变发生在大约3%至4%的结直肠癌(CRC)患者身上，是西妥昔单抗疗效的一个负面预测因素。此外，这些突变的存在也与其他KRAS突变的预后不佳有关，而且在CRC患者的后期治疗中，可供选择的治疗方法有限。2022年ESMO大会上公布的1b/2期KRYSTAL-1试验的数据显示，阿达格拉西布单药治疗和与西妥昔单抗(Erbitux)联用，对携带KRAS G12C突变的晚期CRC患者产生了令人鼓舞的反应。
阿达格拉西布(MRTX849)是一种研究性的、高选择性的、强效的KRAS G12C口服小分子抑制剂，它被优化以维持目标抑制，这一特性对治疗KRASG12C突变的癌症可能很重要，因为KRASG12C蛋白每24-48小时就会再生。阿达格拉西布正被评估为单药治疗和与其他抗癌疗法联合治疗晚期KRASG12C突变实体瘤患者，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和胰腺癌。将该药的持续暴露维持在目标阈值以上，能够在整个给药间隔内抑制KRAS依赖性信号，并最大限度地提高抗肿瘤活性。
KRYSTAL-1试验(NCT03785249)评估了KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布作为单药和与西妥昔单抗联合使用的疗效。该试验招募了携带KRAS G12C突变的不可切除或转移性CRC患者。患者需要先前接受过转移性疾病的系统治疗。他们不能接受任何具有治愈意图的可用治疗或可用的标准护理。在试验的1b阶段，患者接受600毫克口服阿达格拉西布布，每天两次，加上西妥昔单抗400毫克/平方米，然后每周250毫克/平方米或每2周500毫克/平方米。在2期部分，患者接受600毫克的口服阿达格拉西布布，每天两次。1b期的主要终点包括安全性、确定推荐的2期剂量和药代动力学。次要终点包括RECIST v1.1标准的ORR、DOR、PFS和OS。第二阶段研究的主要终点是ORR，次要终点是DOR、PFS、OS和安全性。
两个队列中的基线病人特征与严重预处理的CRC人群一致。单一治疗组和联合治疗组的中位年龄分别为59岁(范围为29-79)和60岁(范围为41-74)。在单药治疗组中，52%的患者ECOG表现为0，48%的患者表现为1;在联合治疗组中，这些比例分别为44%和56%。两个队列中先前接受的系统性治疗的中位数是3个(范围是1-9)。在单药治疗队列中，18%的患者接受了1次治疗，21%接受了2次治疗，25%接受了3次治疗，36%接受了4次或更多;在联合治疗队列中，这些比例分别为9%、25%、34%和31%。单一疗法队列中的既往治疗包括氟嘧啶(100%)、奥沙利铂(98%)、伊立替康(80%)、抗血管内皮生长因子治疗(82%)、抗EGFR生物治疗(2%)和瑞戈非尼(Stivarga)和/或Lonsurf(23%)。在联合治疗队列中，所有患者以前都接受过氟嘧啶和奥沙利铂，88%的患者以前接受过伊立替康，88%的患者以前接受过抗EGF治疗，19%的患者以前接受过瑞戈非尼和/或Lonsurf。
阿达格拉西布和西妥昔单抗的组合在试验的1b期进行了评估，在17.5个月的中位随访中，可评估患者(n = 28)的客观反应率(ORR)为46%，疾病控制率为100%。所有13名反应者都有部分反应(PR)，15名患者的病情稳定。联合治疗的中位反应时间(DOR)为7.6个月，中位反应时间(TTR)为1.4个月。中位无进展生存期为6.9个月(95%CI，5.4-8.1)，6个月和12个月PFS率分别为60%和24%。中位OS为13.4个月(95%CI，9.5-20.1)，6个月和12个月的总生存率(OS)分别为84%和61%。
在评估单药阿达格拉西布的2期试验中，中位随访时间为20.1个月，可评估的患者(n = 43)的ORR为19%，疾病控制率为86%。所有8名应答者都获得了PR，29名患者病情稳定，6名患者病情进展。单药阿达格拉西布的中位DOR为4.3个月，中位TTR为1.5个月。患者的中位PFS为5.6个月(95%CI，4.1-8.3)，6个月和12个月PFS率分别为47%和15%。中位OS为19.8个月(95%CI，12.5-23.0)，6个月和12个月OS率分别为93%和69%。
关于阿达格拉西布/西妥昔单抗队列的安全性，所有患者都经历了至少一次任何级别的治疗相关不良反应(TRAE)。9%的患者出现了3级TRAE，2名患者出现了4级TRAE;4级效应是与西妥昔单抗有关的输液相关反应，以及高钾血症。没有5级TRAE的报告。
最常见的任何级别的TRAE包括恶心(63%)、腹泻(56%)、呕吐(53%)、痤疮性皮炎(47%)、疲劳(47%)、皮肤干燥(41%)、头痛(31%)、眩晕(25%)、斑丘疹(25%)和口腔炎(22%)。3级TRAEs包括腹泻(3%)、痤疮性皮炎(3%)和口腔炎(3%)。
16%的患者因TRAEs而停用西妥昔单抗，但没有患者因TRAEs而停用阿达格拉西布。此外，分别有31%和44%的患者因TRAEs导致阿达格拉西布的剂量减少和中断。在阿达格拉西布单药治疗队列中，93%的患者出现了任何级别的TRAE，30%的患者出现了3级TRAE。两名患者出现了心包积液和中性粒细胞计数减少的4级TRAE。没有发生5级TRAE。最常见的任何级别的TRAE包括腹泻(66%)、恶心(57%)、疲劳(46%)、呕吐(46%)、食欲下降(18%)、贫血(16%)、QT延长(16%)和周围水肿(16%)。3级TRAEs包括腹泻(7%)、疲劳(5%)、贫血(9%)和QT延长(5%)。在单药治疗队列中，没有TRAE导致治疗中止。分别有39%和46%的患者需要减少剂量和中断治疗。
阿达格拉西布和西妥昔单抗的组合将作为3期KRYSTAL-10试验(NCT04793958)试验的一部分在二线治疗中进一步评估，并作为KRYSTAL-1的一部分在有可能实现注册的2期队列中进行晚期治疗。KRYSTAL-10将招募KRAS G12C突变的转移性CRC患者，这些患者在接受基于氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康的一线治疗方案后出现进展。患者将被随机分配到实验组接受600毫克口服阿达格拉西布，每天两次，外加500毫克/平方米的西妥昔单抗，每2周一次;或在对照组接受FOLFIRI或mFOLFOX6。该试验的主要终点是PFS和OS，次要终点包括ORR、1年OS、DOR、药代动力学、患者报告的结果和安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB)是治疗KRAS突变肺癌的新药吗？
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