急性髓系白血病（AML）多发于老年人群，中位发病年龄为65岁，且老年患者不适合强化化疗。最近有研究证实，在去甲基化药物（HMA）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）的基础上加用BCL-2抑制剂——维奈克拉提高了患者的缓解率。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准HMA联合维奈克拉治疗不适合强化化疗的新诊断AML患者。尽管如此，仍有部分AML患者未达到缓解，且大多数患者在最初接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗达到缓解后复发。复发患者对目前的所有治疗均耐药且通常在短时间内死亡。目前缺乏与维奈克拉联合用药时产生协同作用且有效的药物评估。

　　最近的一项研究表明，在对维奈克拉耐药的AML细胞中观察到抗凋亡BCL-2家族成员MCL-1或BCL-XL水平的升高。然而，MCL-1抑制剂对正常组织有严重毒性的风险，尤其是心脏毒性。但间接靶向MCL-1的药物联合BCL-2抑制剂可能是一种有前景的治疗方法。为了确定比维奈克拉联合阿扎胞苷更有效的联合治疗，提出了多种治疗选择，包括抑制PI3K、CDK、SMAC或复合物I。研究者采用靶向髓系恶性肿瘤相关通路的高通量离体药物扰动实验来确定治疗高危AML方案中与维奈克拉联合效果最好的药物。

　　本研究采用维奈克拉联合靶向髓系恶性肿瘤相关通路的药物进行了高通量离体药物扰动实验。将来自高危AML患者的31份样本与维奈克拉（0、1和20nM）和5种浓度的64种药物共同培养。为了评估离体药物筛选平台的可靠性，本研究根据所有AML样本中药物反应谱的相似性对靶向各种通路的药物进行了汇总。

　　筛选结果显示，与维奈克拉产生协同作用且有效的前3种药物为MIK665（MCL-1抑制剂）、OTX015（BET抑制剂）和吉瑞替尼（FLT3抑制剂）。MIK665与维奈克拉联合效果最好，但有研究表明抗凋亡蛋白MCL-1会使AML患者对BCL-2抑制疗法产生耐药。OTX015通过降低MCL-1水平与维奈克拉产生协同作用。本研究的筛选方法进一步确定了吉瑞替尼为维奈克拉的高活性联合药物。试验结果如预期，吉瑞替尼在FLT3突变AML中的单药治疗效果高于FLT3野生型AML（P=0.075）。然而，维奈克拉联合吉瑞替尼在FLT3野生型中的协同作用强于FLT3突变AML（P=0.0427）。与维奈克拉的协同效应仅限于吉瑞替尼，在其他FLT3抑制剂如奎扎替尼、米哚妥林或索拉非尼中未观察到。值得关注的是，在TP53突变患者亚组中，吉瑞替尼联合维奈克拉的疗效最好，据报告，HMA或LDAC联合维奈克拉治疗的缓解率较低。在首次诊断时无FLT3-ITD但伴TP53突变的患者结果显示吉瑞替尼与维奈克拉高度协同，而其他标准治疗方法与维奈克拉无协同作用或协同作用较弱。

　　综上所述，研究数据确定吉瑞替尼联合维奈克拉在伴FLT3野生型和TP53突变的高危AML中具有高度协同作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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