基于EMILIA研究结果，T-DM1获批用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。然而，对于那些既往接受过多线抗HER2治疗的患者，相比于EMILIA研究结果，其接受T-DM1单药治疗的ORR更低，PFS更短。近期发布在《临床肿瘤学》（The Journal of Clinical Oncology，JCO）的一项Ⅰ期研究，在既往接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者中，评估T-DM1联合来那替尼的初步疗效和安全性。

　　HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20%，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗通过阻断HER2激酶活性，实现杀伤肿瘤作用，显著改善了HER2阳性患者预后。T-DM1旨在用于曲妥珠单抗耐药的患者，这是一个抗体偶联药物，基于EMILIA研究结果，T-DM1获批用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。然而，对于那些既往接受过多线抗HER2治疗的患者，相比于EMILIA研究结果，其接受T-DM1单药治疗的ORR更低，PFS更短。目前尚无前瞻性研究数据评估T-DM1用于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗耐药患者的疗效，回顾性分析显示，ORR小于20%。

　　一些酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在曲妥珠单抗耐药的患者中显示出一定活性。来那替尼是一种口服的小分子TKI，目前已经美国FDA批准用于HER2阳性患者辅助治疗。在早期Ⅱ研究中，来那替尼单药治疗HER2阳性既往接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌的ORR分别为24%和26%。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1等单抗类药物主要通过与HER2胞内段结合来发挥抗肿瘤作用，而来那替尼则通过不可逆的结合胞内ATP口袋阈起作用。因此，T-DM1和来那替尼通过不同的作用机制来实现抗HER2作用，且具有不同的毒性谱。两者单独应用，在曲妥珠单抗耐药的患者中均显示出一定的疗效。本研究旨在既往接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者中，评估T-DM1联合来那替尼的初步疗效和安全性。

　　这是一项ⅠB期、多中心、开放、剂量爬坡的研究，在HER2阳性转移性乳腺癌患者评估T-DM1联合来那替尼的初步疗效和安全性。研究纳入年龄18岁或以上，ECOG PS评分0~1分，HER2阳性乳腺癌，HR阳性或阴性，有可测量病灶。在新辅助/辅助或一线治疗中接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后耐药。患者在第一天接受3.6mg/kg T-DM1治疗，3周为一个周期，联合口服来那替尼治疗，4个剂量爬坡队列（120、160、200或240mg）。这一研究旨在评估联合方案的初步疗效和安全性，并探索Ⅱ期研究的最佳剂量。

　　2015年2月—2017年7月，研究在5个中心共入组27例患者。入组患者的中位年龄为48岁，ECOG PS评分0分和1分的患者分别为20例和7例。HR阳性和阴性患者分别为15和12例。所有患者均为HER2阳性，既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类治疗。6例患者在入组时合并脑转移。

　　安全性评估：25例患者可以进行剂量限制性毒性（DLT）评估，27例患者可以进行不良事件（AE）评估。所有患者均报道了至少1个AE（1至4级）。1例患者因为胃肠道毒性导致4度低钾血症。最常见的3度毒性为腹泻（22%）、电解质不平衡（15%）、血小板减低（15%）、脱水（11%）和恶心（11%）。腹泻是最常见的AE，所有级别腹泻发生率为93%（23例）：其中1度、2度、3度腹泻发生率分别为19%、52%和22%。推荐的Ⅱ期研究剂量，来那替尼为160mg，联合全量T-DM1治疗时，未观察到DLTs。

　　疗效评估：19例患者可以进行疗效评估。6例患者在第一周期时出现DLT，无法进行疗效评估。在3例患者中观察到CR，疗效持续事件分别为364天、510天和969天；9例患者取得确认的PR；2例患者为SD；5例患者为PD。在基线合并脑转移的6例患者中，5例患者治疗后出现颅外进展，第6例患者取得PR，疗效持续时间330天，最后出现颅内进展。另一个患者在疗效控制510天新发颅内病灶，但系统性病灶仍取得CR。

　　PK探索：在接受来那替尼治疗后的首个24小时内，对8例患者进行了密集抽血，进行PK研究。未观察到明显的剂量反应，观察到2个超常值：1个的最高血药浓度为200mg/天，在第一周期时出现DLT；另一个最低血药浓度为160mg/天，因为患者正在服用泮托拉唑缓释剂。24小时的中位血药浓度为15.3ng/ml，置信区间为102%，在任意剂量时均有很大的波动范围。

　　外周血样本的cfDNA分析：27例抽取基线外周血样本的患者采用Guardant360进行cfDNA的ERBB2扩增。9例患者检测到ERBB2扩增，血浆拷贝数的cut-off值为2.14。1例患者检测到ERBB2活化突变S310Y，其余17例样本均未检测到扩增。10例检测到扩增或突变的患者，7例取得疗效缓解的患者，其中CR和PR分别为3例和4例；而17例未检测到扩增的患者，仅4例（24%）取得疾病缓解。此外，在未检测到扩增的患者中，无1例取得缓解。ERBB2扩增的患者，疗效持续时间从18周到132周不等；ERBB2未扩增的患者，疗效持续时间从12周到24周不等。9例患者在治疗第2周期，2例患者在进展时，抽取外周血进行ERBB2扩增和/或突变检测。

　　这一研究确立了来那替尼的Ⅱ期推荐剂量为160mg，研究采用来那替尼和T-DM1全量治疗，并进行预防性处理，表现出可管理的腹泻，在所有剂量均观察到缓解。基于既往数据，来那替尼联合T-DM1治疗对比两药单用，疗效更高。探索性分析提示，对cfDNA进行检测可以有助于筛选有时人群，此外还可以在治疗过程中进行疗效动态监测。在ERBB2扩增的肿瘤中，特定HER2蛋白表达的变异，如p55HER2，对治疗具有一定的指导意义，需要进行进一步探索。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：来那替尼/奈拉替尼(NIRATINIB)是辅助治疗HER2+乳腺癌的重磅药？

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