急性髓系白血病（AML）是一种异质性髓系血液肿瘤，主要影响老年人，患者中位年龄68岁。老年患者和不能接受强化诱导化疗的患者（不适合强化疗患者）通常接受强度较低的治疗方案。总体来说，不适合强化疗患者的目前生存结局仍然较差。
精准医学时代，改善生存结局的一个重要策略是使用针对白血病发生相关突变靶点的精准靶向药物。6%～10%的AML患者携带IDH1突变。突变型IDH1催化D-2-羟基戊二酸的大量产生，导致细胞正常分化受阻，促进肿瘤发生。
近期，国际顶尖期刊《新英格兰医学杂志》公布了AGILE研究（IDH1抑制剂艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗不适合强化疗的新诊断IDH1突变型AML患者）的研究数据。该研究是一项全球性、双盲、随机、安慰剂对照、3期试验。该研究的突破性结果，为不适合强化疗的新诊断IDH1突变型AML患者带来了新的曙光。
AGILE研究是一项全球多中心、随机对照、双盲3期试验。研究人员将不耐受强化诱导化疗的新诊断的IDH1突变型急性髓系白血病患者随机分组，分别接受艾伏尼布口服给药（每日1次，每次500 mg）和阿扎胞苷皮下或静脉给药（在28日的给药周期中，75 mg/m2体表面积，用药7日），或者接受匹配的安慰剂和阿扎胞苷。主要终点是无事件生存期，定义为从随机分组至治疗失败（即截至第24周患者未完全缓解）、缓解后复发或全因死亡（以先发生的为准）的时间。
患者的中位随访期为12.4个月。与安慰剂+阿扎胞苷组相比，艾伏尼布+阿扎胞苷组的无事件生存期显著较长（治疗失败、缓解后复发或死亡的风险比，0.33；95% CI，0.16～0.69；P=0.002）。在艾伏尼布+阿扎胞苷组中，12个月时患者仍然无事件的估计概率37%，而安慰剂+阿扎胞苷组仅为12%。
在艾伏尼布+阿扎胞苷组和安慰剂+阿扎胞苷组中，截至24周时完全缓解的患者百分比分别为38%和11%；24周时完全缓解的患者中，艾伏尼布+阿扎胞苷组患者的无事件生存期也较长。
在将治疗失败定义为在至少24周的治疗后缺乏完全缓解、完全缓解伴有不完全的血液学恢复或骨髓中形态学清除白血病细胞的情况下，研究人员还对无事件生存期进行了敏感性分析；根据这一定义，艾伏尼布+阿扎胞苷组和安慰剂+阿扎胞苷组的中位无事件生存期分别为22.9个月（95% CI，7.5～无法估计）和4.1个月（95% CI，2.7～6.8）。28例[39%]和46例[62%]），艾伏尼布+阿扎胞苷组中位总生存期为24.0个月（95% CI，11.3～34.1），安慰剂+阿扎胞苷组为7.9个月（95% CI，4.1～11.3）（死亡的风险比，0.44；95% CI，0.27～0.73；P=0.001）。亚组分析显示，不同亚组患者均有生存获益趋势。
艾伏尼布+阿扎胞苷组72例患者中的34例（47%；95% CI，35～59）和安慰剂+阿扎胞苷组74例患者中的11例（15%；95% CI，8～25）发生了完全缓解（P＜0.001）。在艾伏尼布+阿扎胞苷组和安慰剂+阿扎胞苷组中，中位完全缓解持续时间分别为未达到和11.2个月（95% CI，3.2～无法估计）。在完全缓解的患者中，在艾伏尼布+阿扎胞苷组和安慰剂+阿扎胞苷组中，12个月时仍然完全缓解的患者的估计概率分别为88%和36%。在艾伏尼布+阿扎胞苷组和安慰剂+阿扎胞苷组中，至完全缓解的中位时间分别为4.3个月（范围，1.7～9.2）和3.8个月（范围，1.9～8.5）。
艾伏尼布+阿扎胞苷组72例患者中的38例（53%；95% CI，41～65）和安慰剂+阿扎胞苷组74例患者中的13例（18%；95% CI，10～28）发生了完全缓解或完全缓解伴有部分血液学恢复（P＜0.001）。艾伏尼布+阿扎胞苷组72例患者中的45例（62%；95% CI，50～74）和安慰剂+阿扎胞苷组74例患者中的14例（19%；95% CI，11～30）发生了客观缓解（P＜0.001）。艾伏尼布+阿扎胞苷组和安慰剂+阿扎胞苷组的中位缓解持续时间分别为22.1个月（95% CI，13.0～无法估计）和9.2个月（95% CI，6.6～14.1）。在艾伏尼布+阿扎胞苷组和安慰剂+阿扎胞苷组中，中位治疗持续时间分别为6.0个月（范围，0.1～33.5）和2.8个月（范围，0.1～19.8）。
在基线时依赖红细胞或/和血小板输血的患者中，与安慰剂+阿扎胞苷组（18%）相比，艾伏尼布+阿扎胞苷组摆脱依赖输血的患者比例显著增加，达46%， P=0.006。IDH1突变清除定义为在治疗期间的一个或多个时间点未检测到IDH1突变（BEAMing数字PCR；检测限，0.02%～0.04%），本试验评估了骨髓单核细胞中的IDH1突变清除。在发生完全缓解或完全缓解伴有部分血液学恢复的有样本可用的患者中，艾伏尼布+阿扎胞苷组33例患者中的17例（52%）和安慰剂+阿扎胞苷组10例患者中的3例（30%）发生了IDH1突变清除。在所有有骨髓单核细胞IDH1突变清除数据的患者中，艾伏尼布+阿扎胞苷组43例患者中的14例（33%）发生完全缓解，安慰剂+阿扎胞苷组31例患者中的2例（6%）发生完全缓解，前者比例显著高于后者（P=0.009）。
艾伏尼布+阿扎胞苷组69例患者（96%）和安慰剂+阿扎胞苷组66例患者（89%）有基线EORTC QLQ-C30评分可用。艾伏尼布+阿扎胞苷组的所有EORTC QLQ-C30子量表结果较好。＞15%的患者发生的3级或更高级别的不良事件包括发热性中性粒细胞减少（艾伏尼布+阿扎胞苷组28%和安慰剂+阿扎胞苷组34%）、贫血（分别为25%和26%）、中性粒细胞减少（27%和16%）、血小板减少（24%和21%）和肺炎（23%和29%）。在艾伏尼布+阿扎胞苷组感染发生率低于安慰剂+阿扎胞苷组，两组中发生任何级别的感染的患者比例分别为28%和49%。与这一观察结果一致，随着时间推移，仅在艾伏尼布+阿扎胞苷组中，观察到了中性粒细胞绝对计数相对于基线增加，特别是在第一个治疗周期期间。
对于不适合强诱导化疗的新诊断IDH1突变AML患者，艾伏尼布联合阿扎胞苷带来长期生存和全面获益：EFS显著改善，事件发生风险显著降低67%，OS显著延长至24个月；CR率显著提高至47%，带来深度持久缓解，突变清除率高；减少输血依赖，感染发生率降低，FN发生率降低，健康相关生活质量改善。在循证医学证据等级、疗效及安全性参数等方面，艾伏尼布相比维奈克拉具有诸多优势。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾伏尼布/依维替尼(TIBSOVO)在不同疾病中的用法用量和不良反应是怎样的？
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