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依维替尼/艾伏尼布(TIBSOVO)二线治疗胆管癌有显著的疗效?

时间:2023-02-24 11:31 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

        胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)是一种源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤。胆管癌发病率低,具有高度异质性和侵袭性,其患者预后不良。最常见的胆管癌类型有肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌,后两者也被合称为肝外胆管癌。近年来,全球CCA的发病率和死亡率呈上升趋势。根据研究表明,截止至2019年,全球约有40万例CCA 新增病例,其中近28万例发生于亚洲。由于CCA患者(尤其是肝内胆管癌)早期没有明显的临床症状,晚期才出现盗汗、黄疸、腹水、肝肿大等特殊的临床表现。基于这种情况,大多数疾病都是在中晚期才诊断出来的。只有35%左右的患者可以进行肿瘤切除或肝移植治疗,而且术后易复发,5年生存率仅为5%~15%。

依维替尼

  对于已经没有手术指征或不适合作局部治疗的CCA患者,其主要的治疗方法是化疗和放疗。化疗患者多预后不良,中位生存期通常小于1年。对于进展过快或浸润转移的CCA患者来说,姑息治疗可能是这类患者唯一的治疗选择。这也是目前胆管癌治疗领域的一大难点和痛点。

  Ivosidenib(依维替尼)是首个靶向抑制异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)的口服小分子抑制剂,也是目前唯一获得FDA批准治疗IDH1突变的研究药物。下面请看具体分析。2012年,Keystone制药公司的合作伙伴Agios制药有限公司通过高通量测试(HTS)筛选出首个针对IDH1 R132突变的小分子抑制剂AGI-5198。虽然在IDH1突变的异种移植模型中,AGI-5198对2-HG表现出很强的抑制作用,但其代谢稳定性差、药物制备不良等问题极大地限制了其临床应用。

  随后,科研人员对AGI-5198的代谢物进行了深入研究,在一系列旨在提高代谢清除率的药物化学优化步骤之后,发现一种代谢稳定的化合物AGI-14100——酶和细胞水平上都很活跃,并对其化学结构进行了多次优化。经过反复试验,得到了最佳的药物产品依维替尼(AG-120)。该产品具有优良的酶活性和细胞活性,肝微粒体稳定性好,膜通透性高,外排率低。同时,依维替尼对 IDH1突变有较高的选择性,而对野生型和突变型IDH2无抑制作用。在随访和药效学评价中,依维替尼表现出良好的活性和安全性,有望进一步开发为抗癌药物。

  近日,《lancet oncology》发表了一篇关于依维替尼(AG-120)的III期临床试验ClarlDHy,ClarlDHy是针对IDH-1突变胆管癌的晚期化疗的临床试验。研究表明依维替尼能显著改善胆管癌患者的生存质量,并延长总生存期(OS)10.8个月,死亡风险降低66.5% 。

  ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该试验的研究对象是185例持续进展的胆管癌患者(服用依维替尼前接受过1-2次全身治疗),这些患者均携带IDH-1基因突变。该试验的主要研究终点是无进展生存期(PFS),次要研究终点为总生存期(OS)、客观存在反应率(ORR)等。结果:依维替尼组PFS为: 2.7个月,安慰剂组为1.4个月(P<0.001)。依维替尼组6个月无进展生存率为32%,12个月无进展生存率为22%。依维替尼组OS为10.8个月,安慰剂组为9.7个月(P= 0.06)。疾病控制: 53%vs28%。3级及以上不良反应发生率为30%vs22% 。

  在安全性方面依维替尼组治疗期间常见的不良事件(TEAE)包括:恶心(32.1%),腹泻(28.8%),疲劳(23.7%),咳嗽(19.2%),腹痛(18.6%),腹水(18.6%),偶见心电图qt间期延长。依维替尼组3级及以上不良事件为46%,安慰剂组组为36%,两组均无治疗相关死亡发生。另外,服用依维替尼组患者在生活质量方面更好。

  2022年2月9日,中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准同类首创药物依维替尼的新药上市申请。该药是中国首个获批的IDH1抑制剂,用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者。

依维替尼

  依维替尼已获美国FDA批准三个适应症:

  ①用于单药治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者;

  ②新诊断的年龄≥75岁或因为其它合并症无法使用强化化疗的携带IDH1易感突变的急性髓系白血病(AML)成人患者;

  ③用于既往接受过治疗的携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者;

  随着依维替尼的临床试验进一步开展,依维替尼有望在胆管癌领域发挥更重要的作用,并为胆管癌IDH-1突变患者带来新的希望。作为IDH-1突变胆管癌的二线治疗选择,希望越来越多的胆管癌患者受益。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:依维替尼/依维替尼(TIBSOVO)在不同疾病中的用法用量和不良反应是怎样的?

  更多药品详情请访问  依维替尼  https://www.kangbixing.com/drug/yiweitini/


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(责任编辑:康必行-小雪)
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