胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤。胆管癌发病率低，具有高度异质性和侵袭性，其患者预后不良。最常见的胆管癌类型有肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌，后两者也被合称为肝外胆管癌。近年来，全球CCA的发病率和死亡率呈上升趋势。根据研究表明，截止至2019年，全球约有40万例CCA 新增病例，其中近28万例发生于亚洲。由于CCA患者（尤其是肝内胆管癌）早期没有明显的临床症状，晚期才出现盗汗、黄疸、腹水、肝肿大等特殊的临床表现。基于这种情况，大多数疾病都是在中晚期才诊断出来的。只有35％左右的患者可以进行肿瘤切除或肝移植治疗，而且术后易复发，5年生存率仅为5％~15％。
对于已经没有手术指征或不适合作局部治疗的CCA患者，其主要的治疗方法是化疗和放疗。化疗患者多预后不良，中位生存期通常小于1年。对于进展过快或浸润转移的CCA患者来说，姑息治疗可能是这类患者唯一的治疗选择。这也是目前胆管癌治疗领域的一大难点和痛点。
Ivosidenib（依维替尼）是首个靶向抑制异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的口服小分子抑制剂，也是目前唯一获得FDA批准治疗IDH1突变的研究药物。下面请看具体分析。2012年，Keystone制药公司的合作伙伴Agios制药有限公司通过高通量测试（HTS）筛选出首个针对IDH1 R132突变的小分子抑制剂AGI-5198。虽然在IDH1突变的异种移植模型中，AGI-5198对2-HG表现出很强的抑制作用，但其代谢稳定性差、药物制备不良等问题极大地限制了其临床应用。
随后，科研人员对AGI-5198的代谢物进行了深入研究，在一系列旨在提高代谢清除率的药物化学优化步骤之后，发现一种代谢稳定的化合物AGI-14100——酶和细胞水平上都很活跃,并对其化学结构进行了多次优化。经过反复试验，得到了最佳的药物产品依维替尼（AG-120）。该产品具有优良的酶活性和细胞活性，肝微粒体稳定性好，膜通透性高，外排率低。同时，依维替尼对 IDH1突变有较高的选择性，而对野生型和突变型IDH2无抑制作用。在随访和药效学评价中，依维替尼表现出良好的活性和安全性，有望进一步开发为抗癌药物。
近日，《lancet oncology》发表了一篇关于依维替尼（AG-120）的III期临床试验ClarlDHy，ClarlDHy是针对IDH-1突变胆管癌的晚期化疗的临床试验。研究表明依维替尼能显著改善胆管癌患者的生存质量，并延长总生存期（OS）10.8个月，死亡风险降低66.5％ 。
ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该试验的研究对象是185例持续进展的胆管癌患者（服用依维替尼前接受过1-2次全身治疗），这些患者均携带IDH-1基因突变。该试验的主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观存在反应率（ORR）等。结果：依维替尼组PFS为: 2.7个月，安慰剂组为1.4个月（P＜0.001）。依维替尼组6个月无进展生存率为32％，12个月无进展生存率为22％。依维替尼组OS为10.8个月，安慰剂组为9.7个月（P= 0.06）。疾病控制: 53％vs28％。3级及以上不良反应发生率为30％vs22％ 。
在安全性方面依维替尼组治疗期间常见的不良事件(TEAE)包括：恶心(32.1%)，腹泻(28.8%)，疲劳(23.7%)，咳嗽(19.2%)，腹痛(18.6%)，腹水(18.6%)，偶见心电图qt间期延长。依维替尼组3级及以上不良事件为46%，安慰剂组组为36%，两组均无治疗相关死亡发生。另外，服用依维替尼组患者在生活质量方面更好。
2022年2月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准同类首创药物依维替尼的新药上市申请。该药是中国首个获批的IDH1抑制剂，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者。
依维替尼已获美国FDA批准三个适应症：
①用于单药治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者；
②新诊断的年龄≥75岁或因为其它合并症无法使用强化化疗的携带IDH1易感突变的急性髓系白血病(AML)成人患者；
③用于既往接受过治疗的携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者；
随着依维替尼的临床试验进一步开展，依维替尼有望在胆管癌领域发挥更重要的作用，并为胆管癌IDH-1突变患者带来新的希望。作为IDH-1突变胆管癌的二线治疗选择，希望越来越多的胆管癌患者受益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维替尼/依维替尼(TIBSOVO)在不同疾病中的用法用量和不良反应是怎样的？
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