2022年12月12日，美国食品和药品监督管理局（FDA）加速批准了Mirati公司阿达格拉西布（Adagrasib）上市，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者，这些患者此前至少接受过一次全身治疗。疾病控制率80%，全球第二款KRAS抑制剂！

　　与此同时，美国FDA还批准QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR试剂盒（组织）和Agilent Resolution ctDx FIRST检测（血浆）作为阿达格拉西布的辅助诊断。如果在血浆样本中未检测到突变，则应检测肿瘤组织。

　　美国FDA此次对阿达格拉西布的批准是基于KRYSTAL-1，这是一项多中心、单臂、开放标签临床试验（NCT03785249），其中包括局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者和KRAS G12C突变患者。该项研究共计纳入112名患者进行疗效评估研究，这些患者的病情在以铂为基础的化疗和免疫检查点抑制剂同时或连续给药后有所进展。

　　临床试验的给药方案为患者每天两次口服阿达格拉西布 600毫克，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果指标为通过盲法独立中央审查根据RECIST 1.1进行评估确定的客观缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DOR）。在中位随访9个月后，结果显示，意向治疗人群的客观缓解率ORR为43%(95%CI，34-53)，疾病控制率为80%(95%CI，71-87)。中位缓解持续时间DOR为8.5个月(95%CI，6.2-13.8)，其中58%的患者的DOR至少持续6个月。

　　试验过程中阿达格拉西布最常见的不良反应(≥20%）为腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾损害、呼吸困难、水肿、食欲减退、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和QTc间期延长。

　　最常见的实验室异常(≥25%）为淋巴细胞减少、天冬氨酸转氨酶增加、钠减少、血红蛋白减少、肌酐增加、白蛋白减少、丙氨酸转氨酶升高、脂肪酶增加、血小板减少、镁减少和钾减少。

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的85%。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS是最常见的突变致癌基因之一，其中KRAS G12C突变占KRAS突变的40%，以KRAS G12C突变存在于约16%的NSCLC中。KRAS G12C突变与RAS突变类似，水解反应障碍使突变体处于GTP结合状态，引起KRAS G12C下游效应通路的持续激活。因此，直接或间接靶向KRAS G12C的治疗方法越来越受到人们的重视。

　　目前国内外针对 NSCLC 的治疗措施主要有化学治疗（化疗）、靶向治疗和免疫治疗。与化疗和靶向治疗相比，免疫疗法具有疗效好、不良反应小等优点，但缺陷在于对部分患者无效以及存在免疫相关不良反应。为改善这些缺点，研究人员开发了一种针对 KRAS G12C 的共价抑制剂，为 NSCLC 的治疗提供了新的治疗方案。

　　美国FDA此次批准的阿达格拉西布（Adagrasib）是第二款KRAS G12C抑制剂，2021年5月批准的Lumakras（sotorasib）是全球首款KRAS G12C抑制剂，二者的适应证是相同的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB)是治疗KRAS突变肺癌的新药吗？

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