恩扎卢胺（雄激素受体抑制剂，ENZA）是mCRPC患者的一线标准治疗。（TALA）是PARP抑制剂（PARP：poly (ADP-ribose) polymerase，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）。在mCRPC的肿瘤组织中，BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、 RAD51C、AD51D和RAD54L等HRR基因的突变比例总和约为12.3%，并且携带这些基因突变的患者对PARP制剂的治疗敏感。

　　研究是一项开放性2期研究，该研究显示，在伴HRR基因突变的mCRPC患者后线治疗中，他拉唑帕尼单药显示了持久的抗肿瘤活性，且安全性可控。

　　研究：中位随访时间 16.4个月，客观缓解率（ORR）为 29.8%（95%CI 21.2-39.6）。 最常见的3-4级TEAE是贫血（31%）、血小板减少症（9%）和中性粒细胞减少症（8%）。SAE发生率 34%。没有与治疗相关的死亡。

　　研究是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的随机3期临床研究。本次仅报告了未对HRR基因突变进行筛选的全人群患者（N=805）的数据，数据截止日期为 2022.8.16。

　　主要纳入标准：mCRPC 1线治疗的患者；ECOG评分 0或1。

　　分层因素：既往在激素敏感性前列腺阶段接受过阿比特龙或多西他赛治疗（是 vs 否）；HRR基因突变结果（缺陷、无缺陷、未知）。

　　1：1随机分组，分别接受以下治疗：1）治疗组402名：他拉唑帕尼+恩扎卢胺，2）对照组 403名：安慰剂+恩扎卢胺。他拉唑帕尼 （TALA）：0.5mg 一天1次（中度肾功能受损的患者为 0.35mg、一天1次），恩扎卢胺 (ENZA) 160mg 一天1次，安慰剂（PBO）。

　　主要终点：BICR评估的影像学无进展生存期（rPFS）。关键次要终点：总生存期（OS）。其他次要终点：至开始化疗的时间，研究者评估的PFS2，客观缓解率（ORR），患者报告的结果，安全性。

　　研究结果：中位rPFS：TALA + ENZA vs PBO + ENZA = 未达到（NR） vs 21.9个月；HR=0.63，95%CI 0.51–0.78，P< 0.001。 他拉唑帕尼+恩扎卢胺降低进展或死亡风险 37%。单因素分析均显示他拉唑帕尼+恩扎卢胺治疗占优。亚组分析结果与全人群结果保持一致：在HRR缺陷组、HRR无缺陷或未知组，均显示了rPFS获益。总生存期的数据尚不成熟，TALA组死亡事件发生占比 30.6%，PBO组死亡事件发生占比 32.0%。其他的数据，包括至PSA进展事件、至开始化疗的时间、研究者评估的PFS2、BICR评估的ORR，均显示TALA组具有显著获益。

　　安全性数据：TALA组的3-4级TEAE发生率更高（71.9% vs 40.6%），2组的治疗相关性死亡发生率无显著差异（0 vs 0.5%），治疗相关的SAE发生率为 19.6% vs 3.0%。

　　在恩扎卢胺基础上，联合TALA，AE显著增多，尤其是血细胞减少。这可能和相对宽松的入组标准相关，入组标准允许入组血红蛋白水平 9 gm/dL的患者。

　　研究显示，①我们可以在更早期的mCRPC患者中、无需检测HRR基因是否突变，即可使用PARP抑制剂治疗。②尽管在mCRPC全人群中均获益，但在HRR缺陷的mCRPC患者中，PARP抑制剂联合治疗的获益更大。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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