在一项“概念验证”的随机2期临床试验中（NCT02610777），与单药阿扎胞苷相比，pevonedistat联合阿扎胞苷在高危MDS和原始细胞占20%-30%的AML患者中，表现出卓越疗效，完全缓解（CR）率接近2倍，缓解持续时间约为3倍，且改善了高危MDS患者的无事件生存期（EFS）。安全性方面，pevonedistat联合阿扎胞苷与单药阿扎胞苷相当，骨髓抑制率未增加。基于此，有研究者报告了PANTHER临床试验（NCT03268954）结果，该研究对比单药阿扎胞苷，评估了pevonedistat联合阿扎胞苷在初诊高危MDS/CMML和骨髓原始细胞占20%-30%的AML中的疗效和安全性。

　　PANTHER试验是一项全球范围的随机3期临床试验。主要终点为EFS。关键次要终点为总生存期（OS）。其他次要终点包括高危MDS/CMML患者转化为AML的时间；缓解率和缓解持续时间；不依赖红细胞和血小板输注的患者比例和持续时间；安全性。

　　在意向性治疗（ITT）人群中，联合组中位随访时间为26.2个月，单药组25.7个月；联合组中位EFS为17.7个月，单药组为15.7个月（HR，0.968；95%CI，0.757-1.238；P=0.557）；联合组和单药组分别有97和94例患者死亡，38和32例发生AML转化；联合组中位OS为20.3个月，单药组为16.8个月（HR，0.881；95%CI，0.697-1.115；P=0.181）。在高危MDS患者队列中，联合组中位EFS为19.2个月，单药组为15.6个月（HR，0.887；95%CI，0.659-1.193；P=0.431）；联合组和单药组分别有55和57例患者死亡，37和31例发生AML转化。与ITT人群相比，在高危MDS患者中，联合组中位OS更长，为21.6个月，单药组为17.5个月（HR，0.785；95%CI，0.593-1.039；P=0.092）。高危MDS患者的EFS和OS的KM曲线具体如图1。在骨髓原始细胞占20%-30%的AML患者中，联合组和单药组中位OS分别为14.5和14.7个月，无显著差异（HR，1.107；95%CI，0.694-1.765；P=0.664）。在高危CMML患者队列中，联合组和单药组的EFS和OS也无显著差异。将治疗周期数纳入分析时，在>3个治疗周期的高危MDS患者队列中，联合组和单药组的中位OS分别为23.8个月和20.6个月，有统计学差异（HR，0.714；95%CI，0.515-0.990；P=0.021）；在>6个治疗周期的高危MDS患者队列中，联合组和单药组中位OS分别为27.1和22.5个月，有统计学差异（HR，0.626；95%CI，0.427-0.917；P=0.008）。

　　对于安全性分析结果，该研究未发现新的安全性事件，且阿扎胞苷的剂量能够维持在一定水平。在整体患者队列中，联合组和单药组最常见的3级及以上不良事件是贫血（33%和34%）、中性粒细胞减少（31%和33%）和血小板减少（30%和30%）。

　　总体而言，与单药阿扎胞苷相比，高危CMML和骨髓原始细胞占20%-30%的AML患者未能从阿扎胞苷联合pevonedistat中有显著获益，但是高危MDS患者接受联合方案后，出现了OS改善的情况，特别是接受>3个治疗周期的高危MDS患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿扎胞苷(AZACITIDINE)治疗骨髓增生异常综合征易出现肺部感染？

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