吉瑞替尼（Gilteritinib）是一种口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，已被证实治疗FLT3突变的（FLT3mut+）复发/难治性AML有效，包括内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶域（TKD）突变。FLT3 ITD突变的AML细胞系和患者白血病细胞体外试验中，吉瑞替尼的FLT3抑制作用联合阿扎胞苷（AZA）可抑制肿瘤生长，并诱导其凋亡和分化。此外，在具有FLT3 ITD突变的小鼠AML异种移植模型中，与单独应用两种药物相比，联合应用吉瑞替尼与AZA显示了协同作用。本研究是一项Ⅲ期开放标签随机试验，旨在比较吉瑞替尼联合AZA或AZA单药对新诊断（ND）不宜高强度诱导化疗的FLT3mut+成人AML患者的疗效（NCT02752035）。

　　本研究纳入了符合以下标准的ND FLT3mut+（ITD或TKD[D835/I836]）AML患者，包括：（a）≥65岁且研究者认为不宜行高强度诱导化疗者；或（b）年龄在18～64岁且有特殊合并症，因此不适合进行高强度诱导化疗者。该研究从一个安全队列开始，在该队列中，患者在第1～28天口服吉瑞替尼80mg/d作为初始剂量（或在下一个剂量水平口服120mg/d），在第1～7天联合AZA 75mg/m2/d。随后的随机分组中，计划将约250例患者按2：1随机分配为第1-28天口服吉瑞替尼，第1-7天联合AZA 75mg/m2/d SC/IV（AC组）或每28天一周期的AZA单药治疗（C组），直至出现药物缺乏有效性、不可接受的毒性或停药事件。早期方案中包括目前已删除的吉瑞替尼单药治疗组（A组）。

　　主要研究终点是总生存期（OS），次要终点包括无事件生存（EFS；关键的次要终点）、最佳反应、缓解率（完全缓解[CR]，血液学恢复不完全的CR[CRi]，部分血液学缓解的CR[CRp]，复合性CR[CRc;CR，CRi和CRp的总和）和持续缓解时间、输血转化率和维持率、无白血病生存率、患者报告的疲劳以及安全性和耐受性。当分别观察到约70和140例死亡时，计划进行一次中期和一项最终分析。将使用分层对数秩检验对OS和EFS进行分析，其中包括年龄分层（≥75与<75岁），细胞遗传风险（良好或中等与不良或继发性AML）以及FLT3突变状态（FLT3 TKD与FLT3 ITD低等位基因比率[<0.5]与FLT3 ITD高等位基因比率[≥0.5]）。

　　截至2020年6月29日参加安全队列和随机队列的所有患者的特征。在安全队列中，有15例患者入组。14例患者死亡，1例患者继续接受治疗。中位（范围）治疗持续时间为6（<1-34）个周期。40％（n=6/15）接受了>12个疗程的治疗。总体而言，观察到的CRc为67％（n=10/15）。据此，随机分组采用每日120 mg的吉瑞替尼联合AZA治疗。截至2020年6月29日，已将136例患者随机分组，其中AC或C组为114例，A组为22例（现已关闭）。中位（范围）治疗持续时间为4（<1-31）个周期，其中40％（n=54/136）接受了≥6个治疗周期。随机分组中共有83名患者（61％）死亡。

　　吉瑞替尼80～120mg联合AZA安全队列中的成熟缓解数据显示CRc率为67%。研究者认为不适合高强度化疗的ND FLT3mut+AML患者将继续以2:1的比例随机分配接受吉瑞替尼120mg/d联合AZA与AZA单药的前期治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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