瑞格非尼是一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤细胞的生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。作用靶点包括：KIT,PDGFR,FGFR,BRAF,BRAFV600,RAF-1,VEGFR1/2/3,TIE-1/-2,RET。

　　瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，可以靶向RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。在结直肠癌（CRC）患者中观察到其初步活性。进行了扩展研究以进一步评估晚期或转移性CRC患者中瑞格非尼（160mg每日一次）的效果。

　　参加该I期研究的共38名转移性CRC患者：剂量递增阶段（n=15）和扩展阶段（n=23）。患者已经接受过针对转移性疾病的全身疗法，全身疗法中位数为4种（范围0-7），包括奥沙利铂，伊立替康，贝伐单抗和抗EGFR抗体；一名未接受过治疗的患者在参加本研究前拒绝接受任何全身疗法。28名患者接受过含有奥沙利铂和伊立替康的治疗方案。

　　在38名CRC患者中，有32名（84％）报告了治疗期间药物相关不良事件。所有治疗相关不良事件均为3级或以下，仅发生一例临床无症状的4级血小板减少症。未报告5级不良事件。25名患者（66％）需要减少或中断瑞格非尼给药。最常见导致剂量减少的不良事件是手足皮肤反应。

　　总体而言，由于治疗相关不良事件，11名患者（29％）永久停用瑞格非尼。接受160 mg剂量水平治疗的25名患者中，6名患者因治疗相关不良事件而永久停用瑞格非尼（手足皮肤反应n=1;高血压n=1;疲劳n=1;疲劳和其他全身症状n=1;血小板减少症n=1;十二指肠溃疡n=1）。

　　由于以下原因，11名患者无法评估肿瘤反应：在第2周期结束第一次肿瘤评估之前因不良事件而停止治疗（n=8）;在第2周期结束肿瘤评估前撤回知情同意（n=1）;治疗开始后1天诊断为脑转移（n=1）;肿瘤评估缺失（n=1）。结果，27名患者可评估反应。

　　患者最佳反应情况如下：一名患者（4％）确认部分反应，19名患者（70％）疾病稳定；疾病控制率（部分反应或疾病稳定持续至少2个月）为74％。7名患者（26％）的最佳反应疾病进展。部分反应或疾病稳定的患者曾接受西妥昔单抗或帕尼单抗（45％），贝伐单抗（45％），奥沙利铂（85％）或伊立替康（80％）治疗。在13名患者中（研究期间的任何时间点）观察到肿瘤缩小。

　　共37名患者可获得肿瘤或血浆样本，其中19名发现KRAS突变;18名患者为野生型KRAS，1名患者没有可用样本。Kaplan-Meier分析显示，KRAS野生型和突变组之间的无进展生存期PFS没有明显差异，在突变组中中位PFS为84天，在野生型组中为161天。存在相对大量的截尾数据，在数量相对较少受试者中进行探索性突变分析；数据表明，KRAS突变的存在不排除瑞格非尼活性。

　　在第1治疗周期的第2天，中位基线比率为0.803（范围0.367-1.799，n=26），第1周期的第21天为0.661（范围0.129-1.143，n=22），第2周期的第21天为0.507（范围0.031-1.53，n=20）。iAUC60和PFS（P=0.74）之间没有明显的相关性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞戈非尼/瑞格非尼(STIVARGA)联合最佳支持治疗肝癌的疗效与安全性如何？

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