阿卡替尼是一种选择性的共价的BTK抑制剂，相比于伊布替尼具有更好的选择性。迄今为止，缺乏阿卡替尼治疗初治CLL患者的随机对照III期临床研究发表。ELEVATE TN是一项对比阿卡替尼方案联合或不联合GA101与GA101联合苯丁酸氮芥治疗初治CLL的随机对照III期研究，ELEVATE TN近期发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志上。

　　CLL好发于老年人，目前还是一种不能治愈的恶性肿瘤。免疫化疗是CLL的传统治疗方式，BTK抑制剂的到来使CLL的治疗发生了革命性的变化。迄今为止，已有4个随机对照研究（REASONATE-2、E1912、A041202和iLLUMINATE）已经证实伊布替尼联合或不联合利妥昔单抗相比传统免疫化疗可显著改善初治CLL患者的无进展生存（PFS）。Jan Burger等研究表明，在伊布替尼的基础上添加利妥昔单抗并不能改善CLL患者的PFS.尽管iLLUMINATE研究证实伊布替尼联合GA-101具有很好的疗效，但其对照组为GA101联合苯丁酸氮芥。迄今为止，尚无研究显示在BTK抑制剂的基础上添加GA-101可改善CLL患者的治疗效果与长期预后。

　　阿卡替尼（acalabrutinib, ACP-196）是一种选择性的共价BTK抑制剂，阿卡替尼对BTK之外的激酶抑制作用较弱，具有更好的选择性。Ⅰ-Ⅱ期临床研究显示，单药阿卡替尼可使初治CLL患者取得很高的缓解率并且疗效持久，耐受性良好。ELEVATE-TN研究评价了阿卡替尼单药、阿卡替尼联合GA-101、GA101联合苯丁酸氮芥在初治老年（≥65岁）或合并症较多或肾功能欠佳的CLL患者中的疗效。

　　ELEVATE-TN研究是一项随机对照III期研究，入组了来自18个国家142个中心的患者。入组患者为初治的CLL患者，治疗指征参照iwCLL的标准。入组的患者年龄≥65岁或年龄为18～65岁但合并症较多（肾功能30～69ml/min或CIRS评分>6分）。所有患者按照1:1:1接受阿卡替尼联合GA-101、阿卡替尼单药或GA-101联合苯丁酸氮芥治疗。治疗为28天1个周期，阿卡替尼为1日两次口服，每次100mg.在GA-101联合阿卡替尼组，GA-101的用法为：第2疗程的d1 （100mg）、d2（900mg）、d8（1000mg）、d15（1000mg），第3-7疗程d1（1000mg）。在GA-101联合苯丁酸氮芥组，GA-101的用法为：第1疗程的d1 （100mg）、d2（900mg）、d8（1000mg）、d15（1000mg），第2-6疗程d1（1000mg）。该研究的主要研究终点为PFS.

　　共535例患者符合入组标准，并随机接受了阿卡替尼联合GA-101（n=179）、阿卡替尼单药（n=179）或GA-101联合苯丁酸氮芥（n=177）治疗。各组患者之间的基线特征相似。所有患者的中位年龄为70岁，84%的患者年龄在65岁以上。根据CLL国际预后指数评分（CLL-IPI），69%的患者为高危患者，12%的患者为极高危患者。9%的患者具有del(17p)，11%的患者具有TP53突变，63%的患者IGHV为非突变状态。

　　中位随访28.3个月，阿卡替尼联合GA-101组的中位PFS（未达到）显著高于GA-101联合苯丁酸氮芥组（22.6个月），阿卡替尼联合GA-101相比于GA-101联合苯丁酸氮芥使得死亡或进展的风险降低了90%（HR 0.10，p<0.0001）。阿卡替尼单药的中位PFS（未达到）也要显著高于GA-101联合苯丁酸氮芥组（22.6个月，HR 0.20，p<0.0001）。阿卡替尼联合GA-101组、阿卡替尼单药组或GA-101联合苯丁酸氮芥治疗组的24个月的无进展生存率分别为93%，87%，和47%。阿卡替尼联合GA-101相比阿卡替尼单药也显著改善了初治CLL患者的PFS（HR 0.49）。亚组分析显示，在各亚组中，阿卡替尼联合GA-101或阿卡替尼单药相比GA-101联合苯丁酸氮芥均有显著优势。

　　在缓解率方面，阿卡替尼联合GA-101的总体有效率为94%，显著高于GA-101联合苯丁酸氮芥组的79%（p<0.0001）。阿卡替尼单药组的总体有效率为86%。阿卡替尼联合GA-101组的完全缓解（CR,包含完全缓解伴骨髓不完全恢复）率最高，可达13%，而GA101联合苯丁酸氮芥组和阿卡替尼单药组的CR率分别为5%和1%。该研究中，获得CR患者进行了微小残留病（MRD）检测，阿卡替尼联合GA-101组和GA-101联合苯丁酸氮芥组中分别有21名（占CR患者49%）和14名患者（占CR患者61%）取得了外周血MRD阴性。各组患者的中位总生存（OS）均未达到，阿卡替尼联合GA-101组与GA-101联合苯丁酸氮芥组之间的OS无显著差异（HR 0.47，p=0.06），阿卡替尼单药组与GA-101联合苯丁酸氮芥组之间的OS亦无显著差异（HR 0.60，p=0.16）。阿卡替尼联合GA-101组、阿卡替尼单药组以及GA-101联合苯丁酸氮芥组的2年OS率分别为95%、95%和92%。

　　最常见的3级及以上不良反应为中性粒细胞减少。阿卡替尼联合GA-101组、阿卡替尼单药组以及GA-101联合苯丁酸氮芥组的3级及以上中性粒细胞减少发生率分别为30%、9%和41%，4～5级中性粒细胞减少的发生率分别为20%、6%和15%。GA-101联合苯丁酸氮芥组中输注反应、肿瘤溶解综合征更为常见。阿卡替尼联合GA-101组挫伤（属于出血事件）的发生率为24%，高于阿卡替尼组（15%）和GA-101联合苯丁酸氮芥组（4%）。阿卡替尼联合GA-101组、阿卡替尼单药组以及GA-101联合苯丁酸氮芥组的3级及以上感染发生率分别为11%、9%和8%。

　　CLL11研究确立了GA-101联合苯丁酸氮芥作为老年或体能状态欠佳的CLL患者的一线治疗方案。ELEVATE TN为老年或体能状态欠佳的CLL患者的治疗提供了新证据，该研究表明阿卡替尼联合或不联合GA-101与GA-101联合苯丁酸氮芥相比具有更好的疗效，并且不良反应可控。阿卡替尼联合或不联合GA-101均显著提高了患者的PFS.除此之外，各个亚组，包括伴del(17p)的患者、IGHV非突变的患者以及伴有复杂核型的患者中，阿卡替尼方案均具有显著优势。后续分析表明，在阿卡替尼的基础上添加GA-101提高了初治CLL患者的疗效。ELEVATE TN是第一个提示在BTK抑制剂基础上添加CD20单抗可提高治疗效果的临床试验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿卡替尼/阿卡拉布替尼(CALQUENCE)有效治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤？

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