谈到这两年的重磅炸弹的产品，就不得不提第一三共/阿斯利康共同合作开发和商业化的抗体偶联药：DS-8201a (商品名：Enhertu  , 通用名：Trastuzumab Deruxtecan)。抗体偶联药主要分为3个部分：抗体，偶联药物和连接子。Enhertu当然也不例外。同样是由这3部分组成。

　　抗体：Enhertu  的抗体是人源化IgG1单克隆抗体，参照了曲妥珠单抗 (Trastuzumab, Herceptin, 赫赛汀) 相同的氨基酸序列。这里拓展出去解释下关于抗体的一般命名法则并简单介绍下单克隆抗体的发展史 (可参看以下Table 1)。多数单克隆抗体名称一般包含靶点和抗体的来源 (人类、鼠、或两者的结合)，其次是后缀”mab”。例如，一种针对肿瘤细胞的单克隆抗体可能在其通用名中有以下词组”tuzumab”。最早的用于治疗的单克隆抗体是于1985年获FDA批准的100%鼠源的muromonab (靶向CD3)。这个抗体名字是” murine monoclonal antibody targeting CD3 ”的缩写，是在WHO推出单克隆抗体命名规则之前命名的。因为它的结构是完全鼠源的，人体可能会对它产生排斥。之后，新的技术不断被开发，用人类的序列来替代鼠的序列。嵌合抗体由人抗体恒定区与鼠抗体可变区融合而成，人抗体部分约占65%，从而降低了免疫原性。人源化抗体是通过将鼠可变区序列移植到人抗体上，产生的人源化抗体中约95%是人抗体。人源化抗体通常以”-zumab”结尾。最后，全人源抗体被开发出来 (100%人抗体)。该技术可以利用噬菌体库或转基因小鼠产生。这些抗体通常以-mumab或-umab后缀结尾。简单来说，Enhertu的抗体即是赫赛汀的生物类似物

　　偶联药物：Enhertu  的偶联药物 (化疗药物)是第一三共创新合成的，具有专利技术的一种新型拓扑异构酶I抑制剂。大家知道，人类细胞包含6个拓扑异构酶基因，共编码3个拓扑异构酶 (Top1 for 拓扑异构酶I, Top2 for 拓扑异构酶II and Top3 for 拓扑异构酶III)。拓扑异构酶通过切断和再连DNA分子来解决其局部空间构象问题，同时它不需要任何其他连接酶。目前临床上常用的拓扑异构酶及相应抑制剂请参看以下Table 2.第一三共之前开发了一种新型的拓扑异构酶I抑制剂，exatecan mesylate (DX-8951f)，其对各种肿瘤异种移植模型均比伊立替康效果更强。DS-8201a的偶联药物正是DX-8951f衍生物 (DXd)。

　　连接子：DXd通过肽基间隔区 (甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸， Gly-Gly-Phe-Gly)与单抗共价连接，连接子在血液循环中保持稳定的，但在Enhertu  内化进入肿瘤细胞后被细胞内的溶酶体酶切断。每个抗体分子上大约连有8个DXd分子。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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