塞尔帕替尼是Loxo肿瘤学开发的一种受体酪氨酸激酶RET（在转染过程中重新排列）抑制剂，用于治疗携带RET改变的癌症。实验模型表明，它对各种RET改变具有纳摩尔效力，包括融合，激活点突变和预测的获得性抗性突变，同时主要保留非RET激酶和非激酶靶标。此外，塞尔帕卡替尼还可穿透中枢神经系统（CNS），并在模型中显示出脑内具有抗肿瘤活性。基于1/2 LIBRETTO-001期研究(NCT03157128)的阳性发现，FDA批准了高度选择性的RET抑制剂塞尔帕替尼(Retevmo)胶囊用于治疗2020年5月患有RET改变的肺癌或甲状腺癌患者。

　　研究的共同主要终点(仍在进行中)包括研究的第1阶段部分的最大耐受剂量和推荐的第2阶段剂量以及客观缓解率(ORR)。

　　在主要试验中，通过独立评估，共有105例患者表现出ORR。ORR为64%，中位反应持续时间(DOR)为18个月。中位无进展生存期(PFS)为17个月，中位随访为14个月。研究者对先前人群的评估是相似的，ORR为70%，中位DOR为20个月，中位随访为15个月。中位PFS为18个月，中位随访16个月。在未接受过治疗的患者中，ORR为85%，在12个月时未达到95%置信区间的中值DOR，而对7个月的中值随访无法估计。

　　再次，多中心全球LIBRETTO-001试验的第1期剂量递增部分于2017年5月开始，并于2018年5月每天两次推荐第2期队列的第一例患者接受160 mg的推荐第2期剂量。截至2019年6月，已有531名患者入组并接受治疗，其中包括253名RET融合阳性NSCLC患者的数据集。在这253例RET融合阳性患者中，研究人员将80例患者判断为基线处有脑转移，而其中22例患者被盲的独立放射学委员会认为可以测量。

　　在试验期间，从第3周期到第13周期，每8周通过RECIST 1.1评估中枢神经系统(CNS)反应，此后每12周进行一次。该分析的主要终点是由盲人独立审查委员会评估的颅内ORR。通过所有患者的独立检查，第二个终点是颅内DOR。如果患者要获得临床收益，也可以进行超出进展的治疗。

　　与之前的分析一致，最常见的RET融合搭档是K5B，并且大多数患者以前接受过全身治疗。22名患者中有8名甚至接受过先前的放射治疗以治疗脑转移。就塞尔帕替尼的颅内ORR率而言，我们发现22例可测量的脑转移患者中有82%或18例中枢神经系统疾病对治疗有反应。这包括23%的患者(22名患者中的5名)，每位RECIST的反应完全。先前接受过CNS放射治疗的患者对塞尔帕替尼的反应程度相同，其中包括在开始使用塞尔帕替尼的2个月内完成放射治疗的8例患者中的6例。

　　除82%的缓解率外，所有其他患者均患有稳定的疾病，其中2例表现出CNS肿瘤缩小，而且大多数响应者在进行塞尔帕替尼之前也已接受多激酶抑制剂和/或基于免疫点检查的治疗治疗。中枢神经系统反应的中位持续时间为9.4个月，95%置信区间为7.4个月，无法估计。由于正在进行的响应，在数据切断时有44%的响应被检查。接受和不接受CNS放射治疗的患者均出现DOR。

　　总之，这些数据表明塞尔帕替尼具有显着且持久的颅内抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼/赛普替尼(RETEVMO)治疗晚期甲状腺髓样癌的效果显著？

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