贝组替凡Belzutifan（Welireg）是一款口服HIF-2α小分子抑制剂，由Peloton Therapeutics研发，用于治疗VHL综合征相关的实体瘤。2021年8月，belzutifan在美国首次获得批准，用于治疗VHL综合征相关的RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤患者，而无需立即手术。其他适应症包括嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的临床研究也正在开展。

　　作用机制：贝组替凡Belzutifan是一种缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进对缺氧的适应的基因，在氧感应中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α被VHL蛋白靶向泛素-蛋白酶体降解。缺乏功能VHL蛋白导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后，HIF-2α易位进入细胞核并与缺氧诱导因子1β(HIF-1)相互作用形成转录复合物，诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。贝组替凡Belzutifan与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，belzutifan阻断HIF-2α-HIF-1相互作用，导致减少HIF-2α靶基因的转录和表达。在体内，belzutifan显示出抗肿瘤活性肾细胞癌的小鼠异种移植模型。

　　贝组替凡Belzutifan治疗VHL相关肾细胞癌疗效优异；试验纳入VHL突变患者，并诊断为局限性/非转移性ccRCC，未接受过全身抗肿瘤治疗，ECOG PS为0或1。患者每天接受一次贝组替凡Belzutifan 120 mg，直到疾病进展或无法耐受的毒性。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、应答时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和安全性。该试验中位随访时间为21.8个月，在61名接受贝组替凡Belzutifan治疗的肾细胞癌患者中，30名患者（49%）部分缓解（PR），30名患者（49%）疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达到98%。56例患者（92%）在接受治疗后肿瘤靶病灶直径总和显著缩小。

　　安全性方面，不良事件（AE）一般为1或2级。20例（33%）患者报告了3-5级不良事件，9例（15%）患者3级AE与治疗相关。只有1例（2%）的患者出现4级AE（视网膜脱离），且被认为与治疗无关。无治疗相关不良事件导致的死亡。贝组替凡Belzutifan治疗VHL相关肾细胞癌安全性良好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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