多年来，一些选择性的XPO1抑制剂已被开发出来。然而，目前只有selinexor（塞利尼索）已经过临床验证，塞利尼索是一种靶向XPO1的药物，以缓慢可逆的方式，特异性的阻抑XPO1。塞利尼索片抗肿瘤活性至少通过三条不同的通路介导：肿瘤抑制蛋白（TSPs）核定位和再活化；抑制胞浆内癌蛋白的翻译；活化糖皮质激素受体。
首先，塞利尼索片通过阻断转运蛋白XPO1抑制其与抑癌蛋白的结合，那些重要的抑癌蛋白从而停留在细胞核中维持其抗癌功能。同时，抑制致癌蛋白mRNA出核，减少癌基因蛋白mRNA在细胞质核糖体中翻译合成癌蛋白，降低胞浆内致癌蛋白水平。并且，塞利尼索片可激活GR通路，恢复激素的敏感性，与地塞米松联用表现出协同抗肿瘤效果。
通过以上不同的通路介导抑制癌细胞分裂、诱导癌细胞凋亡、癌细胞停止分裂并最终死亡，同时不影响正常细胞的存活。
目前多项塞利尼索相关临床试验正在开展之中，在大量预先治疗过的血液系统恶性肿瘤患者中，塞利尼索已显示出卓越的抗肿瘤活性：
多发性骨髓瘤（MM）
关于MM的治疗药物，主要分为3类：蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米等）、免疫调节药物（如来那度胺、泊马度胺）以及靶向CD38的单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）。但大部分患者最终会由于耐药或其他因素而走向复发难治，因此，对于MM的治疗迫切需要新的治疗机制药物。
STORM试验是一项多中心、单臂、国际临床2b期研究，入组122例既往接受过多线治疗并且对5种不同疗法（包括传统化疗、糖皮质激素、至少一种蛋白酶体抑制剂、至少一种免疫调节药物和CD38抗体疗法）耐药的难治MM患者，患者接受塞利尼索联合低剂量地塞米松进行治疗。结果显示，总缓解率（ORR）达到26.2%，其中有2例患者达到严格意义的完全缓解（sCR），30例患者达到部分缓解及以上，患者的平均缓解时间为4.4个月。
BOSTONⅢ期研究对塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（XVd）方案和Vd方案在经既往治疗的MM患者中的有效性进行了评估，研究结果表明，XVd治疗与Vd治疗相比，深度缓解（定义为≥VGPR）的比率显著更高（44.6%vs.32.4%），中位PFS显著延长（13.93个月vs 9.46个月），且中位缓解持续时间更长（20.3个月vs 12.9个月）。此外，XVd组中有17%的患者出现CR或sCR，而Vd治疗组仅有10%。且XVd组周围神经病变（PN）的发生率显著低于Vd组（32%vs.47%）。此外，XVd组≥2级PN的发生率也显著低于Vd组（21%vs.34%）。最常见的不良反应为血细胞减少症，以及胃肠道和全身症状，这与其他selinexor研究先前报告的症状一致。应用该药物风险低，病人获益大。
STOMP试验为多中心开放标签随机的I/II期试验，探索不同Xd联合方案在RRMM中的疗效和安全性，试验结果显示，塞利尼索+泊马度胺+地塞米松组所有患者的中位PFS达10.4个月，对于II期推荐剂量(RP2D)组的患者，ORR达65%；对于蛋白酶体抑制剂（PI）非难治的患者，塞利尼索片+硼替佐米+地塞米松的ORR达84%。
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
R-CHOP方案一直是DLBCL的标准一线疗法，但约40%-50%的患者在一线治疗后出现疾病进展或复发，因此，这部分复发难治性DLBCL患者亟需一个全新的疗法。
SADAL试验是一项多中心、单臂的2b期临床研究，在这项多种疾病亚型的关键性试验中，共入组267例既往至少接受过2线治疗的复发难治DLBCL患者。研究结果显示，在127例患者中，单药口服塞利尼索的总缓解率（ORR）为29%，CR率为13%。在获得PR或CR的39例患者中，38%的患者缓解持续时间至少为6个月，15%的患者缓解持续时间至少为12个月。
基于上述临床研究，塞利尼索被获批用于治疗MM和DLBCL，也是第一款能够同时治疗骨髓瘤和淋巴瘤的药物。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索联合低剂量地塞米松用于治疗难治复发性多发性骨髓瘤患者。
美国FDA再次批准塞利尼索作为单药治疗难治复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。
美国FDA批准了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤患者。除了在美国获批之外，塞利尼索也获得了以色列、欧盟以及韩国等多个国家或地区的上市批准。基于其独特的作用机制，塞利尼索与多种药物联合表现出明显的协同作用，加速肿瘤细胞凋亡，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、BCL2抑制剂、BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂与CD38单抗等新药以及传统的化疗药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索/希维奥(SELINEXOR/XPOVIO)可有效抑制促炎细胞因子释放和冠状病毒复制
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