从2013年帕博西尼横空出世获得FDA突破性创新药后，CDK4/6抑制剂如雨后春笋，相继展开大型临床研究。CDK4/6抑制剂联合内分泌的治疗模式，历经大型随机对照研究结果的证实和真实世界研究的验证，扎实而稳健地走到国内外各大指南、专家共识晚期乳腺癌一线治疗推荐的前列。美国真实世界研究结果显示1：2015年至2018年间，将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗方案的比例从22%升高至48.4%。

　　帕博西尼在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中占先机、开新局，而2022年6月5日ASCO公布了PALOMA-2次要研究终点OS的阴性结果，惊讶之余更应重新审视PALOMA-2的临床研究设计、冷静分析导致PALOMA-2 OS阴性可能的原因。

　　PALOMA-2是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入666例绝经后未经晚期系统性治疗的ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，2∶1随机分组至PAL+LET的治疗组或PBO+LET的对照组。主要研究终点是由研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率、临床获益、患者报告结局及安全性。PALOMA-2达到改善PFS的主要研究终点和其他次要研究终点2-3：中位随访38个月，帕博西尼+LET组相比对照组，显著改善mPFS（27.6 vs 14.5个月；HR=0.563），且所有亚组患者均获益；在有可测量疾病的患者中，PAL+LET的ORR为55.3%，PBO+LET的ORR为44.4%（odds ratio 1.55[1.05–2.28]；P=0.03）；PAL+LET长期使用没有累积的毒性；维持了生活质量。

　　2022年ASCO公布的PALOMA-2总生存结果显示4：中位随访90个月后（数据截止2021年11月15日），总生存事件数为405（占全体60.8%）；有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：安慰剂组删失患者比例为21%，帕博西尼组为13%。PAL+LET组和PBO+LET组的中位OS分别为53.9个月（95% CI：49.8-60.8）和51.2个月（95% CI：43.7-58.9）（HR=0.956；95% CI：0.777-1.177；单侧P=0.3378）。帕博西尼+LET组对比PBO+LET组，总生存在数值上显示出一定程度的延长，但未达到统计学差异。

　　OS亚组分析显示：多数亚组的风险比位于1附近，未显示出联合治疗的总生存获益。而结合删失数据比例来看，在帕博西尼+LET组和PBO+LET组数据缺失比例均衡的亚组（如：ECOG评分1-2、DFI>12个月、辅助治疗阶段曾接受内分泌治疗和单纯骨转移）其风险比值显示出PAL+LET联合治疗较PBO+LET更加获益。

　　排除无法获得生存数据的事后敏感性分析结果显示：帕博西尼+LET组和PBO+LET组的中位OS（95% CI）分别为51.6个月（46.9-57.1）和44.6个月（37.0-52.3）（HR=0.869；95% CI：0.706-1.069）。

　　PALOMA-2作为PALOMA-1的III期验证研究，两个研究联合分析结果显示：在DFI>12个月的PAL+LET组和PBO+LET组失访率相似（分别为17% 、15%），PAL+LET组（179例）的中位OS为64个月（95%CI，49.2-73.4），PBO+LET组（93例）为44.6个月（95%CI，37.7-53.2）；HR=0.736（95%CI，0.551-0.982）。

　　安全性与既往报道的一致，帕博西尼+LET组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、关节痛、疲乏感、恶心和脱发。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少，未观察到新的不良事件。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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