ALPELISIB(ALPELISIB)是一种磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂，其抑制活性主要针对PI3Kα。在体外和体内模型中，编码PI3K催化α亚基(PIK3CA)的基因中的功能获得性突变导致PI3Kα和Akt信号通路的激活、细胞转化和肿瘤生成。在乳腺癌细胞系中，alpelisib抑制PI3K下游靶标（包括Aktand）的磷酸化，后者在携带PIK3CA突变的细胞系中表现出活性。在体内，alpelisib抑制PI3K/Aktsignaling通路并减少异种移植模型（包括乳腺癌模型）中的肿瘤生长。

　　在PIK3CA突变、HER2阳性转移性乳腺癌中进行阿培利司（PIK3CA抑制剂）、曲妥珠单抗（HER2靶向抗体药物）和LJM716（HER3靶向治疗抗体药物）联合治疗I期临床研究，确定最大耐受剂量（MTD）。次要目的包括有效性和探索性的相关指标研究。每28天为1疗程，曲妥珠单抗和LJM716在d1，8，15，22静脉给药，阿培利司口服方案分A组和B组，A组阿培利司每日给药，B组为间歇给药，每周给药4天，停3天。

　　本研究最终由于胃肠道不良反应提前终止。10例受试患者先接受每日阿培利司治疗（A组），2例以上患者出现的3级以上不良反应包括腹泻（n=6）、低钾血症（n=3）、肝酶异常（n-3）、高钾血症（n=2）、黏膜炎(n=2)和脂肪酶升高(n=2)。A组阿倍利司的最大耐受剂量为每日250mg。之后开启B组入组，11例受试患者接受间歇阿倍利司治疗。2例以上患者发生的3级以上不良反应包括腹泻（n=5）、低钾血症(n=3)、低镁血症（n=2）。B组阿培利司的最大耐受剂量为350mg每天。在评估疗效的17例受试患者中，最佳疗效为1例部分缓解，14例稳定，2例进展。5例受试患者的疾病稳定时间大于30周。对治疗前和治疗中组织mRNA测序证明PIK3CA靶向治疗通过诱导下游信号和反馈通路起效。

　　阿培利司、曲妥珠单抗、LJM716联合治疗的剂量限制性毒性为胃肠道毒性。需要进一步开展晚期乳腺PIK3CA靶向治疗研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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