索拉非尼联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能使患者的生存时间延长至28.6个月，明显优于单一索拉非尼治疗。然而，对于TACE抵抗的中晚期肝癌患者，索拉非尼联合ICIs的疗效及安全性仍需进一步确证。基于此，本研究旨在探索拉非尼联合ICIs治疗TACE抵抗中晚期肝癌患者的疗效及安全性。

　　本研究经温州医科大学附属第五医院伦理委员会批准同意，回顾性收集2017年1月至2021年3月我院TACE抵抗的中晚期肝癌患者。TACE失败/抵抗概念（TACE failure/refractoriness）由日本肝病协会提出并修订，是指中晚期肝癌患者接受连续2次及以上TACE治疗后，即使更换了化疗药物或者再次评估肿瘤供血动脉，病灶存活癌组织超过50%、出现新发病灶或者肿瘤指标持续升高的状态。纳入标准：（1）接受TACE治疗后发生TACE抵抗的中晚期肝癌患者；（2）BCLC分期为B、C期。排除标准：（1）既往除了TACE治疗外，接受靶向药物、免疫检查点抑制剂及其他介入治疗；（2）Child-Pugh分级为C级；（3）无随访资料。在研究期间，本中心共有687例肝癌患者接受了1 532次TACE手术治疗，其中282例发生了TACE抵抗，经纳入和排除标准筛选后，共纳入54例TACE抵抗中晚期肝癌患者，其中男46例，女8例，年龄28～82岁，平均（56.1±11.8）岁。根据患者治疗不同，分为对照组和联合组，对照组为TACE抵抗后予单一索拉非尼治疗的患者（n=33），联合组为TACE抵抗后予索拉非尼联合ICIs治疗的患者（n=21）。

　　采用Seldinger法经股动脉将RH导管置入肝总动脉开口处，DSA造影显示病变部位后，使用微导管超选至肿瘤供血动脉，腔内灌注奥沙利铂和5-FU。DSA监测下，将适量的液化碘化油与表柔比星混合乳剂注入肿瘤病灶内，待碘油充分沉积后，再次DSA造影，评估栓塞效果。

　　索拉非尼联合ICIs治疗：对照组患者在出现TACE抵抗后予口服索拉非尼400 mg，每日两次治疗；联合组患者除索拉非尼，方案同前，同时予卡瑞丽珠单抗200 mg静滴，信迪利单抗注射液或纳武利尤单抗200 mg静脉滴注治疗，每21天为一个周期。

　　随访方案：所有患者治疗后每1～2个月内复查肝脏MRI，随后视患者病情决定随访时间，若疗效评价为进展，经MDT多学科讨论后是否更改治疗方案；若病情稳定后每2～3个月复查一次，直至出现病灶进展或患者死亡，记录患者无进展生存时间（progression free survival，PFS），即自首次服用索拉非尼或者联合ICIs药物治疗，至肿瘤进展和出现新发病灶的时间，PFS为本研究的主要终点事件。随访截止日期为2021年3月，随访时间为1.3～38.0个月。

　　疗效评价：根据mRECIST标准评价疗效。（1）完全缓解（complete response，CR），所有靶病灶中肿瘤内动脉增强消失或者完全失活；（2）部分缓解（partial response，PR），肿瘤存活残癌组织（所有靶病灶或增强病变的直径之和）至少减少30%；（3）疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤存活残癌组织增加至少20%，或出现新病灶；（4）疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤变化介于PD与PR之间。治疗有效为CR+PR。

　　不良反应评价：常见不良反应事件评价标准5.0版，于治疗后1周、1月、3月评价患者接受单一索拉非尼或者联合ICIs治疗后的不良反应。本研究规定不良反应大于2级以上表示出现治疗后不良反应

　　两组患者治疗前在性别、年龄、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力评分、HBV、肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP、ALT、肿瘤最大径、肿瘤数量、门静脉癌栓、转移、外科手术、TACE次数等一般临床资料的差异均无统计学意义（P＞0.05）。疗效分析 两组患者总的随访中位时间为10.5个月，95%CI 8.0～15.0 个月；其中对照组中位随访时间为8.0 个月，95%CI 5.6～12.5 个月，联合组中位随访时间14.5个月，95%CI 10.0～20.0个月，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。随访期间联合组的肿瘤反应性明显优于对照组，差异具有统计学意义（Z=4.164，P= 0.041）。

　　与对照组比较，联合组的中位PFS明显延长[（HR 6.8个月，95%CI 4.01～9.58个月）vs（HR 13.5个月，95%CI 11.42～15.57个月）]，差异有统计学意义（χ2= 6.70，P=0.010）。对所有患者分析比较，单因素分析显示Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP、肿瘤最大径、治疗方式影响患者的PFS；多因素分析显示Child-Pugh B级（HR 2.202，95%CI 1.059～4.581，P=0.035）、BCLC C期（HR 4.077，95%CI 1.902～8.742，P＜0.001）、AFP≥400 ng/mL（HR 5.728，95%CI 2.227～14.729，P＜0.001）是TACE抵抗肝癌患者PFS的独立危险因素，索拉非尼联合ICIs（HR 0.180，95%CI 0.082～0.392，P＜0.001）是患者的保护因素。生存分析显示Child-Pugh B级、BCLC C期和AFP≥400 ng/mL的肝癌患者PFS明显缩短，而接受索拉非尼联合ICIs治疗的患者PFS延长。

　　两组患者均无药物相关性死亡时间发生，对照组和联合组分别有5例和3例患者因药物不良反应停药，两组差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后均出现腹痛、发热、恶心呕吐、乏力、食欲减退等非特异性不良反应及皮肤瘙痒、手足反应等索拉非尼相关并发症，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组高胆红素血症、蛋白尿、甲状腺功能减退、肝功能损害等不良反应，差异无统计学意义（P＞0.05），但联合组并发皮炎、腹泻的病例明显多于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。以上不良反应经休息、对症治疗或者停药后症状均可缓解。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索拉非尼/多吉美(SORAFENIB)治疗晚期肝细胞癌患者的安全性与耐受性如何？

　　更多药品详情请访问   索拉非尼  https://djm.kangbixing.com/