帕纳替尼（Ponatinib）是第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于耐药或不耐受慢性期（CP）、加速期（AP）或急变期（BP）的慢性髓系白血病（CML）患者、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）或T315I突变的患者。CML-BP患者的预后极差，异基因干细胞移植（alloSCT）是唯一的治愈方式。更重要的是，移植后是否能长期生存取决于能否通过挽救性治疗恢复到慢性阶段。因此，需要新的治疗方案来改善反应及移植结果。在TKI时代，CML-BP已经较为罕见。因此，很少有指导临床实践所需的前瞻性试验。此研究报道了前瞻性试验的最终结果，该试验使用创新的EffTox设计来研究TKI帕纳替尼与高剂量化疗联合应用的疗效和耐受性，以改善CML-BP患者的缓解状态和移植结局。
帕纳替尼与大剂量化疗联合使用具有一定的安全性，以使CML-BP患者从急变期恢复到慢性期，是这一高危人群的新治疗策略。随后患者接受alloSCT治疗可实现长期无病生存。EffTox方法能够有效地利用这一高风险患者群体的数据，是研究其他罕见癌症新疗法的模型。
英国TAP在期间招募了17例患者参与这一探索剂量的无缝式I/II期试验，该试验每日使用帕纳替尼联合氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达比星（PON-FLAG-IDA）挽救治疗。研究者采用了一种先进的贝叶斯方法EffTox，同时考虑所有患者的疗效和剂量限制毒性（DLT），提供了临床效用的单一衡量标准，为后续的剂量建议提供了参考。主要目的是根据EffTox模型确定帕纳替尼联合化疗的有效和耐受剂量。主要结果是达到第二慢性期和达到DLT。次要结果是探索疗效、安全性、生存率和移植结果。
17例患者中9例完成了一个周期的PON-FLAG-IDA治疗，8例完成了两个周期的治疗。使用EffTox分析后，确定帕纳替尼的最佳剂量为30mg/天。11例患者恢复到慢性期，4例患者经历了DLT，符合预先指定的临床疗效和毒性标准。经PON-FLAG-IDA挽救性治疗后，8例患者获得CCyR，5例患者获得MMR。12例患者进行了alloSCT，其中5例在1个周期的PON-FLAG-IDA治疗后进行移植，7例是在2个周期后进行移植。其中3例患者死亡，3例患者复发。所有患者的中位OS为12个月（95%CI：6-NR），接受alloSCT的患者的中位OS尚未达到。
常见的3-4级血液学AE为嗜中性粒细胞减少（71%）、血小板减少（65%）、贫血（41%）和白细胞减少（41%）。常见DLT为心肌病、脑静脉窦血栓形成、淀粉酶升高、谷丙转氨酶（ALT）升高。3例患者出现了治疗相关死亡。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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