BRAF靶向治疗的耐药问题一直存在，比如发生BRAF S365L突变。一项研究表明，BRAF S365L突变可导致BRAF V600E突变的黑色素瘤患者对MAPK抑制剂曲美替尼耐药，但维莫非尼可能可以逆转耐药。BRAF蛋白是信号通路（RAF-MEK-ERK）的一部分，以多种方式影响细胞生长，促进细胞增殖、细胞存活，并帮助分化、迁移，抑制几种癌症的凋亡，已被证明参与了多种癌症，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌和甲状腺癌。

　　本例患者通过第二次全面的基因检测才检测到BRAF V600E突变，通过达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗也获得了获益，出现了进展后由脑脊液ctDNA发现了耐药性的突变BRAF S365L。之前的研究也表明，BRAF S365L对曲美替尼治疗有耐药性，同时研究也提示耐药性可以被维莫非尼逆转，但是研究来源于黑色素瘤，而不是非小细胞肺癌。而本案例则显示非小细胞肺癌患者继发性的BRAF S365L突变可以从维莫非尼治疗中获益。

　　该案例首次报道了一例携带BRAF V600E突变的肺癌患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗耐药后，脑脊液ctDNA检测到继发性BRAF S365L，接受维莫非尼治疗获益。这是一名40岁男性患者，此前无任何症状。在一次例行体检期间，胸部X光检查显示右肺有阴影。随后CT显示右肺上叶实变（图1A），另外右侧锁骨上淋巴结有肿块。

　　结合病理，患者最终被诊断为右肺乳头状癌cT2N3M0（IIIB）。淋巴结活检组织经过PCR检测，EGFR突变或ALK融合均为阴性。因此临床给与了紫杉醇加卡铂3个周期化疗，患者疾病稳定（SD），PFS达到了28个月。但最终患者还是复发了，并且还出现了阵发性头痛。头部磁共振成像（MRI）显示在右顶叶，双侧额叶和右小脑半球有病变，这意味着癌细胞已经转移到了脑部。患者因此接受了全脑放疗取得了部分缓解（PR）。但是，患者的左肺下叶和纵隔淋巴结、肝脏以及胰腺陆续又发现新的转移灶。

　　为了确定进一步的治疗方案，临床对右肺活检样本和血浆ctDNA进行了高通量测序（NGS）。在组织（突变丰度：11.8%）和血浆ctDNA（突变丰度：4.3%）中均检测到了BRAF V600E突变（图2A1，2）。因此，患者开始每日口服达拉非尼联合曲美替尼，前6个月内胸部、腹部和脑部病变均有消退，疗效评价为疾病稳定（SD），但3个月后患者耐药了。为了探索潜在的耐药机制，对耐药后的脑脊液ctDNA和血浆ctDNA都进行了针对性的NGS检测。NGS显示脑脊液ctDNA（突变丰度：37.8%）和血浆ctDNA（突变丰度：0.4%）中均存在BRAF V600E突变。但是在脑脊液ctDNA中，还发现了继发性的BRAF S365L突变（突变丰度：25.5%）。

　　根据先前的研究显示，BRAF S365L突变会对曲美替尼耐药，因此临床给予了达拉非尼联合贝伐珠单抗作为新的治疗方案。但是，脑部的病灶还在不断扩大。

　　临床又换用了维莫非尼联合贝伐单抗治疗。在用药最初的3个月内，脑部病灶消退，其他部位病灶保持稳定。

　　在脑部病灶稳定后，临床又再一次对腰椎穿刺获得的脑脊液ctDNA和血浆ctDNA进行靶向NGS检测，这次发现脑脊液ctDNA（突变丰度：25.8%）和血浆ctDNA（突变丰度：0.5%）中还是可以检测到BRAF V600E突变，但脑脊液ctDNA中BRAF S365L突变大幅降低（突变丰度由刚检出的25.5%降低到了2.3%）。这可能也反映出维莫非尼的耐受时间，其治疗的PFS为5个月。在此期间，患者上肢出现中度皮疹，不过停药后皮疹很快就消失了。随后，临床又再次给予达拉非尼、曲美替尼和贝伐单抗，头晕、呕吐和抽搐的症状得到缓解。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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