普纳替尼Iclusig(Ponatinib)是一种激酶抑制剂。Iclusig(Ponatinib)在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间，包括VEGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL，包括T315I细胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治疗当与对照比较时减低表达天然或T315I突变体BCR-ABL肿瘤的大小。美国食品药品监督管理局(FDA)批准普纳替尼Iclusig(ponatinib)治疗有慢性粒性白血病(CML)和Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)，两种罕见血和骨髓疾病的成年。
Iclusig阻断促进癌细胞发展某些蛋白。药物每天服用1次治疗有CML和Ph+ALL的慢性，加速，和母细胞相患者其白血病是对一类被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药或不能耐受。Iclusig靶向CML细胞有一种特殊突变，被称为T315I，它使这些细胞对当前批准的TKIs耐药。
入组标准为对既往≥2种TKI耐药或不耐受或伴有T315I突变的CP-CML成人（年龄≥18岁）患者。具有AOEs风险因素的患者也符合条件，前提是在入组时合并症得到控制。通过实时定量聚合酶链反应，BCR-ABL1转录物水平必须在国际量表（BCR-ABL1IS）上测量为<1%。
研究纳入了19个国家（包括北美、欧洲、拉丁美洲和亚太地区）的患者，患者按1:1:1的比例随机分配至接受每天一次普纳替尼45mg（45mg组）、30（30mg组）或15mg（15mg组）的起始剂量。按年龄(≥60岁vs<60岁)、动脉高血压病史、糖尿病和/或高脂血症(是/否)分层随机分组。45mg和30mg组的患者在BCR-ABL1IS达到≤1%时，需要将剂量减少到15mg每天一次。15mg组的患者没有基于反应的剂量变化。
主要终点是12个月时BCR-ABL1IS≤1%的情况。次要疗效终点包括分子学、细胞遗传学和血液学缓解率以及生存结果。安全性评估包括AEs的发生情况，包括AOEs，严重AEs，因AEs停药、减量和中断用药的发生情况。
数据截止，中位随访（范围）时间为32（1-57）个月。283例患者被随机分配，其中282人接受了至少1剂研究药物。其中，134例（47.5%）仍在接受治疗，并纳入本研究的分析。所有患者均可评估缓解情况。
55%的患者既往接受过至少3次TKI治疗，99%的患者既往对至少1次TKI治疗耐药。61%的患者对既往最后一次治疗的最佳反应是CHR或更差。33%的患者在基线时至少有1个CV风险因素。超过40%的患者在进入研究时至少有1个激酶结构域突变。282例患者中有204例（72.3%）暴露时间超过12个月，有100例（35.5%）暴露时间超过24个月。在12个月时，45mg组、30mg组和15mg组的BCR-ABL1IS≤1%比率（98.3%CI）分别为44.1%（31.7-57.0）、29.0%（18.4-41.6）和23.1%（13.4-35.3）。45mg组达到了预设的统计终点（P<0.017）。45mg、30mg和15mg组的中位达缓解时间（范围）分别为6.0（2.9-18.0）、3.0（2.9-15.3）和6.0（2.9-31.9）个月。所有组的累积反应（6个月、12个月和24个月）都随着时间的推移而增加，其中45mg组表现出最快速的增长。研究还计算了各亚组患者12个月时BCR-ABL1IS≤1%的累积比率。在45mg的组中，基线时有或没有T315I突变的患者12个月时的BCR-ABL1IS≤1%的发生率很高（分别为60.0%和48.5%）。在低剂量组中，与没有T315I突变的患者相比，有T315I突变的患者BCR-ABL1IS≤1%的发生率较低。这种差异在15mg组的患者中（10.5%vs 29.6%）比在30mg组的患者中（25.0%vs 38.4%）更为明显。
在45mg、30mg和15mg组中，基线无突变的患者的缓解率分别为46.0%、37.9%和28.3%。在45、30和15mg的组中，总体主要分子学缓解率分别为34.4%、24.7%和23.1%；总体主要细胞遗传学缓解（MCyR）率分别为50.5%、33.3%和43.8%。研究期间，3个组中分别有11%-12%和1%-3%的患者进展为加速期CML和急性期CML。45mg和30mg组的中位PFS未达到（NR），15mg组的中位PFS为45.6个月（图2A）；3个组的估计24个月PFS率分别为80%、76%和78%。所有组的中位OS为NR（图2B）；估计24个月OS率均超过90%。OPTIC研究显示，3种起始剂量方案的普纳替尼可使大部分（99%）耐药CP-CML患者获益，最佳的获益/风险结果发生在45mg的起始剂量组，在获得反应（BCR-ABL1IS≤1%）时减少至15mg。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕纳替尼/普奈替尼(PONATINIB)治疗阳性急性淋巴细胞白血病安全性如何？
添加康必行顾问，想问就问
