肝脏在受到多种致病因子的影响后会形成慢性肝损伤，如肝毒性损伤和胆汁淤积性肝损伤，激活枯否细胞和白细胞产生各种细胞因子，促使静息肝星状细胞（HSC）激活成为肌成纤维细胞释放细胞外基质，而细胞外基质的过度沉积最终会导致肝纤维化，最终形成肝硬化或者肝癌。目前，临床上尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法，所以开发治疗肝纤维化的新靶点、新药物具有十分重要的意义。值得一提的是，Vonjo（pacritinib capsules，帕克替尼胶囊）是第1个专门针对细胞减少性骨髓纤维化患者需求的获批疗法。

　　Janus激酶2(JAK2)是一类非受体酪氨酸激酶，已被发现可参与肝纤维化的过程。JAK2抑制剂帕克替尼在肝纤维化中的治疗作用。为了进一步研究帕克替尼对肝纤维化的治疗效果，作者评估了抑制JAK2对小鼠酒精性脂肪肝（ASH）模型中肝纤维化的影响。在小鼠饮用水中加入乙醇（第一周4%，第二周8%，第3-7周16%）并腹腔注射CCL4（2μL/g，25%稀释于橄榄油）7周构建ASH模型，在第4-7周尾静脉注射帕克替尼65μg/ml每周两次以评估其治疗效果。

　　结果显示，静脉注射帕克替尼治疗后显著降低了CCl4/乙醇诱导小鼠升高的ALT、AST水平。H&E染色结果显示，静脉注射帕克替尼治疗后改善了肝损伤程度。天狼星红染色和α-SMA免疫组化染色结果显示，静脉注射帕克替尼治疗后肝纤维化程度显著减轻。此外，静脉注射帕克替尼还显著减少了小鼠肝脏纤维化相关的蛋白和mRNA表达水平（图4E-F）。考虑到饮酒还会引起肝脏的脂肪变性，作者检测了ASH小鼠的固醇调节元件结合蛋白1C(SREBP-1C)和脂肪酸合成酶(FASN)的mRNA表达水平，结果显示静脉注射帕克替尼治疗后无显著变化。这些结果表明静脉注射帕克替尼治疗可改善ASH小鼠的肝损伤和纤维化程度，但不会影响其脂肪变性。

　　接下来鉴于临床帕克替尼是口服给药，作者研究了口服帕克替尼是否与静脉注射一样有效。结果显示，口服帕克替尼治疗后显著降低了CCl4/乙醇诱导小鼠升高的ALT、AST水平。H&E染色结果显示，口服帕克替尼治疗后改善了肝损伤程度。天狼星红染色和α-SMA免疫组化染色结果显示，口服帕克替尼治疗后肝纤维化程度显著减轻。此外，口服帕克替尼还显著减少了小鼠肝脏纤维化相关的蛋白和mRNA表达水平。与静脉注射帕克替尼不同的是，口服帕克替尼治疗后ASH小鼠SREBP-1C和FASN的mRNA表达水平显著下降。这些结果表明口服帕克替尼治疗可改善ASH小鼠的肝损伤和纤维化程度，并且还改善了其脂肪变性。

　　作者在之前的研究中发现JAK2敲除可以改善小鼠肝纤维化程度，而本研究发现了JAK2抑制剂帕克替尼在体外可以减少两种人源HSC和原代小鼠HSC的增殖、迁移、收缩以及纤维化标志物的基因和蛋白质表达。此外，体内静脉注射和口服帕克替尼能够减缓ASH和NASH小鼠模型中的肝纤维化进展，口服帕克替尼还改善了ASH小鼠模型中的肝脏脂肪变性，提示JAK2抑制剂帕克替尼可能具有治疗酒精性和非酒精性肝纤维化的前景，为后续的临床开发和应用提供了依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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