靶向起始突变，清除早期克隆：拓舒沃联合方案“双管齐下”，带来AML近期深缓解与远期长生存双获益；IDH1突变通常被认为是AML的起始突变，发生于肿瘤早期阶段，是AML发生与发展的早期驱动因素。携带IDH1突变的AML早期克隆（如LSC）具有特殊的生物学特性，对化疗等传统治疗手段通常不敏感，传统治疗可能无法彻底清除，IDH1突变微小残留导致疾病易复发进展。拓舒沃联合方案“双管齐下“，靶向并清除“上游”携带IDH1突变的早期克隆，同时清除“下游”共突变，带来深度且持续的完全缓解，为AML患者带来长期生存获益。
一例IDH1突变AML病例同样提示，对于某些患者，传统治疗手段可能无法彻底清除IDH1突变，且IDH1突变残留导致疾病易复发。一例初诊IDH1突变阳性的64岁男性患者，接受DAC+HAAG方案治疗，骨髓象达完全缓解（CR）。后复查提示CR1后早期复发。后接受维奈克拉+克拉屈滨+阿扎胞苷再诱导治疗，复查骨髓象CR。予维奈克拉+克拉屈滨+阿扎胞苷巩固化疗2次，后复查提示CR2后早期复发，且二代测序提示IDH1突变仍存在。患者后接受造血干细胞移植治疗，行阿扎胞苷维持治疗3个疗程，期间复查骨髓均处CR状态，IDH1突变阴性。之后复查提示移植后复发，且二代测序提示IDH1突变再次出现。
综上所述，采用精准有效的新型治疗手段，尤其是联合治疗方案，深度清除携带起始突变（如IDH1突变）的白血病早期克隆，对于AML疾病缓解以及降低疾病复发风险至关重要。
拓舒沃联合方案清除IDH1突变：2022年EHA公布的一研究显示，在达到CR/CRh的患者中，21/35(60%)IVO+AZA患者达到IDH1突变清除，4/11(36%)安慰剂+AZA患者达到IDH1突变清除。在IDH1突变清除后突变状态可评估的CR/CRh患者中，17/17(100%)IVO+AZA组患者和1/3(33%)安慰剂+AZA组患者持续IDH1突变被抑制至低于检测限，即100%的IVO+AZA组患者及33%安慰剂+AZA组患者维持IDH1突变清除状态。
拓舒沃联合方案清除共突变：2022年ASH公布的一研究显示，在AGILE研究拓舒沃联合阿扎胞苷组纳入的72例患者中，46例有基线和纵向DNA测序结果，基线突变中位数为3个，61%患者所有基线非DTA(DNMT3A/TET2/ASXL1)突变均被抑制至低于最低检测限，达到突变清除水平。在获得CR的患者中高达73%患者实现基线共突变清除。
上文提到的陈苏宁教授病例报道同样证实拓舒沃方案可有效清除IDH1突变及共突变：该例患者在移植复发后，接受IDH1抑制剂拓舒沃靶向治疗，1个月后复查骨髓穿刺显示骨髓完全缓解，且IDH1、RUNX1、BCOR、DNMT3A、EZH2均阴性。患者目前继续口服拓舒沃靶向治疗，疾病持续完全缓解状态，定期门诊随诊。
拓舒沃为基础的联合方案带来疾病缓解与长期生存获益
对于不可耐受强化疗IDH1突变AML患者，拓舒沃联合阿扎胞苷显著延长OS，拓舒沃联合阿扎胞苷显著改善EFS，事件发生风险显著降低67%，中位OS显著延长至24.0个月，是对照组3倍，死亡风险显著下降56%；拓舒沃联合阿扎胞苷CR率达47.2%，且CR持续时间长，中位缓解持续时间(DoCR)未达到；CR+CRh率达52.8%，其中60%CR+CRh患者实现IDH1突变清除；ORR达62.5%，显著高于对照组。
对于适合强化疗的IDH1突变AML患者，拓舒沃联合化疗的I期临床研究结果表明：88.1%的de novoAML患者和55.6%的sAML患者获得CR+CRi/CRp。其中，获得CR/CRi/CRp患者中，39.0%患者实现IDH1突变清除；80.0%患者MRD阴性。拓舒沃联合化疗的1年OS率为80%，3年OS率为67%，其中de novo AML总生存率更高；中位随访时间超过36个月，中位总生存期尚未达到。
一项研究探索了IVO（拓舒沃）+VEN+/-AZA联合方案在IDH1突变MDS、AML等髓系恶性肿瘤患者中的疗效和安全性，结果表明，拓舒沃联合维奈克拉400mg+阿扎胞苷治疗IDH1突变髓系恶性肿瘤ORR为100%，CRc率（CR+CRi+CRh）85%；中位EFS和OS分别为36和42个月，24个月OS率为71%；其中MDS疗效更好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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