希维奥(selinexor)可用于骨髓增生异常性肿瘤伴TP53双等位基因失活患者的治疗；患者，65岁，男性，因“胸闷心悸1月、反复牙龈出血10天”就诊于外院。既往有肺结核、胃溃疡出血病史，已治愈；2型糖尿病，未正规治疗。骨髓增生异常综合征（MDS-EB-2，ECOG 2分，IPSS:高危，WPSS:极高危，IPSS-R:极高危）。
本例患者的二代测序示TP53双位点突变，c.376-1G>A p.?为剪切体异常，p.Q104*为终止子获得，蛋白翻译提前终止，预测两个突变位点均会导致p53蛋白结构异常甚至丧失。TP53双等位基因失活较少与其他基因突变共存，但常伴有del(5q)、-5和-7单体核型、超复杂核型（≥4个染色体变异），该病例细胞遗传学结果与文献报道一致。
阿扎胞苷基础上加用维奈克拉可提高伴TP53突变AML患者的总体反应率（55%vs 0%）。然而本例对该方案原发耐药，可选择的二线治疗非常有限。Welch等研究表明，地西他滨可使伴TP53突变AML患者获得比TP53野生型更高的反应率（100%vs 41%），持续降低TP53突变频率至5%以下，克服TP53突变对总生存期的不利影响。
希维奥(selinexor)单药治疗去甲基化药物失败的MDS和AML（原始细胞≤30%）可获得78%的疾病控制率（26%骨髓完全缓解、52%疾病稳定）；联合地西他滨治疗60岁以上复发难治AML总体反应率达到40%，疾病控制率高达80%。在Sweet等希维奥(selinexor)单药对比医生选择治疗60岁以上复发难治AML的研究中，希维奥(selinexor)组包含更多伴TP53突变的AML患者（11.9%vs 5.3%），但仍可获得与对照组相仿的生存期，提示希维奥(selinexor)或可克服TP53突变对生存和预后的不良影响。
本例患者在对维奈克拉和阿扎胞苷耐药后，使用地西他滨和希维奥(selinexor)治疗达到MRD显著改善，骨髓形态学部分缓解并脱离输血，同时TP53突变的双等位基因VAF值显著下降，提示希维奥(selinexor)联合地西他滨可能对该类患者有效。结合本例诊治过程，新版WHO提出MDS-biTP53这一新遗传学亚型意义非凡，表明了获取细胞和分子遗传学资料对于MDS的诊断分型和精准治疗的必需性。
希维奥(selinexor)是口服选择性核输出蛋白（exportin-1,XPO-1）抑制剂，通过缓慢可逆的与XPO-1结合并抑制其功能，阻断包括p53在内的抑癌蛋白的核输出，同时减少胞浆内c-Myc等致癌蛋白的合成，达到抗肿瘤的作用。目前国际上已开展多个临床试验来探索希维奥(selinexor)在MDS、AML的应用。
病理性TP53突变（序列改变、片段缺失、拷贝中性杂合性缺失）在MDS中检出率为7-11%，2/3的患者具有TP53多重突变，意义与TP53双等位基因失活一致。TP53双等位基因失活可由多重突变构成，也可由单一突变合并另一等位基因缺失构成，导致肿瘤细胞克隆中无任何野生型p53蛋白存留，因而对以DNA损伤诱导的p53依赖性细胞凋亡为抗肿瘤机制的细胞毒药物不敏感。
Grob等研究发现TP53突变的MDS伴原始细胞增多型无论是分子学特征还是总体生存期均与TP53突变的AML无异，应视作同一种疾病来治疗。TP53突变的AML患者接受常规化疗有51%的比例原发耐药，中位生存期仅4.1个月。
骨髓增生异常性肿瘤伴TP53双等位基因失活(myelodysplastic neoplasms with biallelic TP53 inactivation,MDS-biTP53)是新版WHO髓系肿瘤分类中建议的MDS一个独立遗传学亚型，预后差、常较快转化为急性髓系白血病（AML）。为给MDS-biTP53的临床治疗带来更多参考，何广胜教授的一例MDS-biTP53患者在阿扎胞苷联合维奈克拉治疗失败后，应用希维奥(selinexor)方案获得显著生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索/希维奥(SELINEXOR)的用法用量与不良反应说明
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