阿来替尼或塞瑞替尼耐药的ALK阳性肺癌，安伯瑞有效吗？在塞瑞替尼或阿来替尼耐药之后能用安伯瑞序贯治疗吗？Ⅱ期ALTA-2研究就回答了这个问题。ALTA-2研究显示，晚期ALK阳性NSCLC患者在阿来替尼或塞瑞替尼进展后，安伯瑞具有一定的治疗活性，具体来说，在之前阿来替尼治疗的患者中，安伯瑞ORR为29.1%，中位PFS为3.8个月；在塞瑞替尼治疗的患者中，安伯瑞ORR为11.8%。表明，即使同为二代药物，它们之间对ALK突变的抑制作用也存在一定的差异。

　　安伯瑞（Brigatinib）、塞瑞替尼（Ceritinib）和阿来替尼（Alectinib）均为强效的第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。临床前研究表明，安伯瑞具有抑制多种ALK获得性耐药突变的活性，这些突变可导致对塞瑞替尼和阿来替尼的耐药。

　　体外试验显示，在180mg每天一次（QD）的平均血浆浓度下，安伯瑞对17种ALK突变的抑制作用与一代ALK抑制剂克唑替尼（L1198F除外）和其他二代药（塞瑞替尼或阿来替尼）相同或更好。

　　这表明，即使同为二代药物，它们之间对ALK突变的抑制作用还是存在一定差异的。

　　ALTA-2是一项在15个国家/地区的54个中心进行的前瞻性、多中心、II期研究（NCT03535740）。

　　入组标准

　　年龄≥18岁，经细胞学或组织学诊断为IIIB/IV期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。ALK重排由美国食品和药物管理局（FDA）批准的检测方法确定（VysisALK分离FISH探针试剂盒；Ventana ALK[D5F3]CDx检测；或FoundationOne CDx）。通过其他方法得到的ALK重排结果需中心实验室确认。患者既往在阿来替尼、塞瑞替尼或克唑替尼治疗至少12周后，在治疗期间（发生在最后一次给药后的一个月内）出现疾病进展（PD），阿来替尼或塞瑞替尼为最近的ALK抑制剂。

　　排除标准

　　患者以往接受过除克唑替尼、阿来替尼或塞瑞替尼外的其他ALK抑制剂治疗；同时接受阿来替尼和塞瑞替尼治疗。

　　治疗方案

　　入组患者在安伯瑞前7天90mg QD后，增加剂量至180mg QD治疗。在影像学发生进展后，根据研究者的判断，如果安伯瑞180mg QD治疗没有发生＞2级的任何毒性，则允许加量到240mg QD，或如果安伯瑞仍有获益，则继续以当前剂量治疗。

　　123例患者中103例入组并接受治疗，患者特征见表1。其中，86例（83.5%）采取FDA批准的检测方法，组织检测为ALK重排，剩下的17例中11例经中心实验室确认，有9例确定为ALK阳性。

　　83.5%（86例）的患者之前接受过阿来替尼治疗（中位治疗持续时间：11.6个月[范围：2.4-58.9]），其中40.8%（42例）阿来替尼为第一种TKI（中位治疗持续时间：11.3个月[范围：2.8-58.7]）。35.0%（36例）之前接受过化疗。

　　截止到2020年9月30日，26例（25.2%）患者继续安伯瑞，其中16例在进展后仍继续原标准剂量，4例采用240mg。从最初诊断为局部晚期或转移性疾病到开始研究的中位时间为24.5个月。中位随访时间为10.8个月（范围：0.5-17.7个月）。

　　治疗暴露情况

　　安伯瑞的中位治疗持续时间为4.6个月（范围：0.03-16.8）。在安伯瑞90-180mg每日一次治疗的患者（n=103）中，平均相对剂量强度为85.9%（18.5）；在加量到240mg每日一次的患者（n=13）中为96.4%（9.9）。

　　按照RECIST v1.1标准，经独立审查委员会（IRC）评估的安伯瑞总体ORR为26.2%（27/103）（95%可信区间［CI］:18.0-35.8）。65例患者的靶病灶测量值总和减少（63%）。

　　中位DOR为6.3个月（95%CI:5.6-未达到[NR]）。中位缓解时间为1.8个月（范围：1.5-5.4）。

　　6个月、12个月PFS率分别为39.4%、22.3%。疾病控制率（DCR）为54.4%，中位PFS为3.8个月（95%CI：3.5-5.8个月）。

　　研究显示，在先前接受阿来替尼治疗的患者（n=86）中，安伯瑞ORR为29.1%（25/86；95%CI：19.8-39.9），中位PFS为3.8个月（95%CI：1.9-5.4），中位DOR为5.9个月。中位缓解时间为1.8个月，DCR为54.7%。64%（55例）患者的靶病灶测量值总和减少。

　　在先前接受塞瑞替尼治疗的患者（n=17）中，安伯瑞ORR为11.8%（95%CI:1.5-36.4）。

　　在经FDA批准的检测方法发现ALK重排的患者（n=86；与阿来替尼治疗的86例患者不同）中，安伯瑞ORR为30.2%（95%CI：20.8-41.1）。

　　颅内疗效

　　在55例基线有脑转移的患者中，颅内ORR为15%（8/55；95%CI：6.5-26.7）；7/8评估为CR。中位颅内PFS（iPFS）为5.2个月（95%CI：3.5-7.4），不良事件发生率为56.4%。19例患者有可测量的脑转移病灶，其中1例疗效评估为PR，中位PFS为3.8个月（95%CI：1.8-10.9）。

　　本研究显示，在阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者中，安伯瑞ORR为29.1%，中位PFS为3.8个月，DOR为5.9个月；在塞瑞替尼耐药的患者中，安伯瑞ORR仅为11.8%。本研究中安伯瑞的平均剂量强度为85.9%，显示了患者良好的耐受性和对治疗的依从性。此外，患者在健康相关生命质量/生命质量评估以及其他功能和症状方面均保持良好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：肺癌靶向药布格替尼(BRIGATINIB)相关适应症和用法用量以及不良反应

　　更多药品详情请访问 安伯瑞 https://www.kangbixing.com/drug/bjtn/