概述布加替尼应用现状和来自临床试验的最新证据，以讨论它在治疗ALK阳性NSCLC患者中的作用。布加替尼对与克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼耐药相关的17个ALK突变体显示出体外抑制活性。其中布加替尼对除L1198F突变以外所有突变体的效力是克唑替尼的2.2-77倍，对L1152R、I1171N、V1180L、L1196M、G1202R和G1269A突变的效力是阿来替尼的3倍以上，对L1152R/P、C1156Y、L1198F和G1269A突变的效力是塞瑞替尼的3倍以上。值得注意的是，布加替尼对G1269A突变表现出比洛拉替尼更高的活性。

　　布加替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效；多中心，全球，随机，III期ALTA-1L研究中，未接受过ALK TKI治疗的275例局部晚期或转移性ALK重排NSCLC患者，随机分配（1：1）到布加替尼组（前7天90mg每日一次，之后180mg每日一次）与克唑替尼组（250mg每日两次）进行比较。克唑替尼组患者通过盲法独立中心（BIRC）评估进展后允许交叉到布加替尼组。该研究的主要终点是BICR评估的PFS。在第一次中期分析中，布加替尼组的中位PFS为11个月，克唑替尼组为9.3个月。布加替尼组12个月PFS率显著高于克唑替尼组（67%vs 43%；HR 0.49，p<0.001）。接受布加替尼治疗的患者确认ORR（71%vs 60%）和颅内ORR（78%vs 29%）高于接受克唑替尼治疗的患者。

　　布加替尼组观察到最常见的任何级别AEs是腹泻（49%），CPK升高（39%），咳嗽（25%），高血压（23%），恶心（26%），呕吐（18%）以及转氨酶（19%）和脂肪酶（19%）升高。布加替尼组3%的患者发生任何级别的EOPEs，而克唑替尼组没有发生。布加替尼组61%的患者和克唑替尼组55%的患者发生≥3级AE。

　　一项探索性分析，观察致癌基因改变（包括ALK融合变异和TP53状态）与临床结果的关联。在预后不良的NSCLC患者中，例如具有EML4-ALK融合V3型和TP53突变的患者，布加替尼显示出比克唑替尼更强的活性。

　　ALTA-1L研究的第二次中期分析结果证实了布加替尼优于克唑替尼，尤其是在基线有脑转移的患者。中位随访时间24.9个月，布加替尼治疗的患者BIRC评估的PFS明显长于克唑替尼治疗的患者：24个月vs 11个月（HR，0.49；p<0.0001），没有新的安全问题报告。此外，与克唑替尼相比，布加替尼是首个在一线治疗中显著改善健康相关生活质量（HRQOL）的ALK TKI（使用EORTC QLQ-C30和肺癌特异性模块（QLQ-LC13）问卷评估）。这些结果可以解释为布加替尼疗效更好、与治疗相关的临床相关副作用更少。

　　基于ALTA-1L研究，2020年5月FDA批准将布加替尼用于转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗，并批准Vysis ALK Break Apart FISH探针试剂盒作为布加替尼的伴随诊断。

　　最近Camidge等人报告了ALTA-1L研究的最终结果，证实了前两次中期分析观察到的结果。BIRC评估的3年PFS率布加替尼组为43%，克唑替尼组为19%（HR，0.48），布加替尼组的CR率为24%，克唑替尼组为13%。在基线有脑转移的患者中，与克唑替尼相比，布加替尼显著延长了BIRC评估的颅内PFS（24个月vs 5.5个月），与克唑替尼相比，布加替尼颅内进展的风险降低了71%（HR，0.29）。尽管OS数据仍待成熟，但事后分析表明，在基线脑转移患者中，布加替尼具有OS获益（HR，0.43）。

　　布加替尼在ALK阳性NSCLC患者一线及二线治疗中显示出临床活性。此外，由于其可控的安全性，布加替尼通常具有良好的耐受性。尽管一小部分患者出现了EOPEs，然而先导入90mg再维持180mg的给药方式可以降低发生肺毒性的风险。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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