关于恩诺单抗靶向药物基因检测对尿路上皮癌治疗的影响；扩大晚期尿路上皮癌的治疗选择仍然是一个关键的未满足需求，正如恩诺单抗迅速纳入三线转移环境所表明的那样。新辅助空间也为其他治疗做好了准备——60%接受现有基于顺铂的方案治疗的患者在根治性膀胱切除术中被发现有残留的浸润性疾病，在管腔型肿瘤中获益不明显。

　　在这项研究中，泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略发现跨分子亚型的NECTIN4表达存在显着异质性，在管腔癌中表达最高。NECTIN4还与GATA3、FOXA1和PPARG密切相关，这是已知决定管腔细胞命运的转录因子。值得注意的是，NECTIN4在NE样亚型中最低。泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略还发现NECTIN4表达在后NAC CC2管腔分子亚型中仍然最高。总而言之，这种变异性可能反映了潜在肿瘤生物学的差异，并且对管腔肿瘤对基于恩诺单抗的新辅助或辅助治疗方案的敏感性具有重要意义。有趣的是，<90%的上尿路尿路上皮肿瘤也是管腔型的，可能表达更高水平的NECTIN4。

　　恩诺单抗（Enfortumab Vedotine）基因检测靶向治疗膀胱癌的要点

　　Enfortumab vedotin(EV)是一种靶向NECTIN4的抗体药物偶联物，最近被批准用于治疗难治性转移性尿路上皮癌。NECTIN4是一种与细胞间粘附有关的细胞表面蛋白，被认为在原发性膀胱肿瘤中普遍表达。然而，在早期的临床试验中，EV的反应率一直存在差异。

　　泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略试图确定NECTIN4表达是否在膀胱癌的分子亚型中存在异质性。使用来自7个临床队列和<1,900个患者样本的基因表达数据，泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略发现与基础、神经内分泌或富含基质的亚型相比，NECTIN4表达在膀胱癌的管腔分子亚型中最高。

　　连接蛋白4表达对于尿路上皮癌管腔和基底细胞系模型中的恩诺单抗敏感性以及NECTIN4的下调诱导对恩诺单抗的抗性既是必要的也是充分的。泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略的研究结果支持使用分子亚型来预测恩诺单抗反应，并可能对临床试验中的患者选择和生物标志物开发产生影响。

　　在这里，泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略发现NECTIN4表达对于恩诺单抗诱导的细胞死亡至关重要。使用代表性的管腔（HT-1376、HT-1197）和基底（UMUC-3、TCCSUP）细胞系，泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略证明管腔细胞中NECTIN4的敲低导致恩诺单抗抗性，而NECTIN4在基底细胞中的表达导致恩诺单抗敏感性。据泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略所知，这些数据首次正式证明NECTIN4的表达是尿路上皮癌临床前细胞系模型中恩诺单抗治疗效果的关键决定因素。

　　泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略的数据证实并建立在现有的临床前体外和体内数据。有趣的是，泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略发现一些基底细胞系表达NECTIN4 mRNA和蛋白，包括647V和UMUC-14细胞。尽管647V细胞对恩诺单抗相对敏感，但UMUC-14细胞具有高度抵抗力，这表明可能还有其他因素会介导恩诺单抗敏感性（即对MMAE有效载荷的敏感性）。

　　泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略的研究有几个重要的局限性。

　　首先，泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略在超过1,900个临床样本中的基因表达数据可能不一定反映NECTIN4表面蛋白表达。尽管如此，泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略对几种可用细胞系的表面蛋白表达数据证实mRNA和蛋白质表达水平强烈相关，这与之前证明mRNA和蛋白质水平之间相关性的研究一致。此外，根据转录组表达数据，使用膀胱癌TMA对NECTIN4蛋白进行的免疫组织化学染色表明，在管腔亚型中具有更高的NECTIN4 H评分。

　　其次，在这些队列中分析的样本是从原发性肿瘤组织中获得的（由于数据可用性），可能不一定代表转移性肿瘤中的表达水平。需要对转移部位的活组织检查进行额外研究，以更好地表征原发性肿瘤和转移瘤之间NECTIN4表达的异同。此外，不同转移性病灶之间可能存在患者体内表达的异质性，这在分析单个活检时未被充分认识。虽然泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略的数据表明NECTIN4之间存在相关性EV在实验系统中的表达和反应，未来的研究应该旨在将泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略的发现与临床患者在局部和转移环境中对恩诺单抗的反应相关联，并确定反应所需的表达阈值。最后，必须承认二维细胞培养的固有局限性，因为这些条件不能概括体内肿瘤微环境和细胞间相互作用。未来应继续研究三维细胞培养和患者来源的类器官模型。

　　可能存在对ADC治疗的多种耐药机制，包括靶标表面蛋白表达的下调（即“抗原逃逸”）。例如，HER2表达降低已被证明是HER2靶向ADC的潜在耐药机制，例如用于转移性乳腺癌的曲妥珠单抗emtansine。用CD19靶向ADC和嵌合抗原治疗的B细胞恶性肿瘤患者的CD19缺失受体(CAR)-T细胞已被描述。鉴于NECTIN4的明显异质性表达，引发细胞死亡所需的表达阈值也很重要，需要阐明。

　　其他耐药机制可能共存，包括受体内化减少、药物外排泵增加、内体运输发生变化或对有效负载的敏感性降低。最近的CRISPR筛选鉴定出许多内体蛋白，包括C18ORF8/RMC1，是必需的用于ADC功效。有必要对恩诺单抗治疗前后的肿瘤进行进一步调查，以确定其他耐药机制。基底型和其他非腔型尿路上皮癌患者是否对恩诺单抗更具抵抗力仍有待确定。此外，在新辅助治疗中，迫切需要针对luminal亚型的策略，因为这些肿瘤从铂类化疗中获益较少。未来的EV临床试验应考虑结合分子亚型来预测治疗反应，并探索EV在新辅助、辅助和膀胱内治疗环境中早期疾病状态中的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩诺单抗(PADCEV/ENFORTUMAB)相关信息说明介绍

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