米哚妥林的作用机制是什么？米哚妥林的两种主要代谢物是CGP 52421（7-羟基衍生物）和CGP 62221（O-去甲基化产物），两者均在体外具有药理活性。在Ba/F3 FLT3-ITD细胞中，CGP 52421抑制FLT3信号传导并诱导细胞凋亡（未报告CGP 62221的活性）。

　　在肥大细胞中，CGP 62221阻断c-kit依赖性增殖，而这两种midostaurin代谢物抑制IgE介导的组胺释放，这与SM症状负担相关。在体内，CGP 62221的末端消除半衰期明显长于CGP 52421或母体化合物（中位末端消除半衰期=36天），在治疗中断期间和治疗停止后的几天内仍可检测到。已建议GCP 62221代谢物的较长t1/2反映AAG结合和/或CYP3A4自身诱导，但其他机制是可能的。

　　正在进行的米哚妥林药代动力学研究正在调查在制剂中施用米哚妥林以规避血浆蛋白结合（例如金纳米颗粒）的可行性，以及高剂量脉冲给药作为延长每日给药的替代方案的可行性。

　　米哚妥林为口服给药，公布的剂量范围为每天12.5毫克至每天三次100毫克；大多数研究报告的剂量为50-100 mg，每天两次，单独或与其他药物联合使用。

　　Midostaurin通常耐受性良好，恶心和呕吐是单药试验中报告的最常见不良反应，而联合试验中则出现血细胞减少。健康志愿者每天两次口服75毫克，连续3天，未观察到心率校正QT间期(QTc)延长；然而，在许多研究中避免同时使用具有QTc延长作用的药物。米哚妥林与显着的肾或肝毒性无关，但早期试验中的63名患者中有8名死于肺毒性（主要是感染）。

　　在筛选表达FLT3-ITD的Ba/F3细胞中的凋亡诱导化合物时，发现了米哚妥林的FLT3抑制活性。与目前对FLT3信号传导的理解一致，米哚妥林（midostaurin）治疗可降低FLT3自磷酸化并通过p38 MAPK和STAT5拮抗下游信号传导。随后在表达FLT3-WT和各种FLT3-TKD（包括D835Y）的骨髓细胞中对midostaurin的研究表明，在FLT3突变体中具有相当的FLT3抑制活性，但对FLT3-WT的抑制降低了十倍。米哚妥林对FLT3的抑制特性-特别是其突变形式-使其成为研究FLT3-mut AML的合理药物。

　　SM中激活c-kit突变D816V的重要性促使进一步研究midostaurin对野生型和突变c-kit的抑制活性。c-kit突变D816V在SM中普遍存在，被认为是疾病驱动因素，并赋予对伊马替尼的抗性。Midostaurin抑制Ba/F3 c-kitD816V细胞中c-kitD816V及其下游靶标STAT5和STAT3的磷酸化，与这些细胞中的细胞凋亡增加相关，并确定midostaurin作为这种罕见肿瘤的潜在治疗剂。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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