他拉唑帕尼Talzenna(Talazoparib)是一种聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂。临床前研究表明，他拉唑帕尼Talzenna高度有效，具有双重作用机制，可以通过阻断PARP酶活性以及将PARP捕获在DNA损伤位点上来诱导肿瘤细胞死亡。目前，他拉唑帕尼Talzenna正被评估用于gBRCAm乳腺癌及早期TNBC以及DNA损伤修复(DDR)缺陷的其他类型癌症。

　　小细胞肺癌(SCLC)是最具侵袭性的一种肺癌。SCLC标本的全基因组分析证实，在约15%的病例中，MYC基因家族成员之一MYC、MYCL或MYCN(以下简称MYCs)的基因扩增。我们之前报道过，细胞周期阻滞和凋亡是SCLC细胞中MYC抑制的结果，这表明MYC可能是SCLC患者亚群的治疗靶点。

　　每一种化合物分别作为单一剂(0.5μM)或组合剂(每个化合物0.5μM)处理椭球体。在开始治疗后及4、8、12、16、20、24、48和72 h后，立即通过活细胞成像监测球形体积(代表细胞数量)和绿色荧光强度(GFI)(代表细胞死亡)。GFI的曲线下的面积计算为了获得一个值代表的细胞死亡，动力学和最高的单一代理(HSA)组合指数计算,以确定化合物组合与改进的细胞毒性比单一药物,称为添加剂功效。

　　在所有测试条件中，BET抑制剂GSK525762(I-BET762)与PARP抑制剂BMN-673他拉唑帕尼（Talazoparib）在7个mycs扩增的SCLC细胞株中4个(Lu135、H2141、H446和HCC33)表现出显著的加性效应。在H345 SCLC细胞中也观察到这种药物联合的附加细胞毒性作用，该细胞不携带任何MYCs的扩增，但显示出高水平的MYCL。

　　在剩余的mycs扩增的SCLC细胞系中，N417、H2171和H69、I-BET762和Talazoparib显示了抑制球形生长的加性效果。同样，I-BET762与剩余的PARP抑制剂Olaparib结合，在H2171、H446、Lu135和H345 SCLC细胞中表现出比单药更高的细胞毒性，证实了I-BET762对PARP的抑制作用。由于I-BET762和PARP抑制剂在两个max缺失的SCLC细胞系Lu134和Lu165中没有观察到显著的加性效应，我们的结果表明，这些研究药物对具有活性MYC信号通路的SCLC细胞具有优先或选择性的组合疗效。

　　有趣的是，当与I-BET762联合使用时，他拉唑帕尼（talazoparib）在非肿瘤HECV球体中表现出降低毒性和改善但不显著的细胞抑制作用。在使用剩余的BET抑制剂JQ1与PARP抑制剂联合处理的细胞中，没有观察到添加效应。

　　然而，由于该分子作为单一药物在SCLC球体中表现出高的细胞毒性，可能无法在jq1处理的球体中评估药物协同作用。为了证实I-BET762和Talazoparib联合治疗对除HECV外的非肿瘤细胞的疗效，我们将肺MRC5和包皮HFFF2成纤维细胞作为单层培养，因为这些细胞系不以三维(3D)球状体增殖，他们将这两种试验药物作为单一药物或在筛选时使用的相同浓度下进行联合治疗。

　　通过活体成像监测细胞，以评估治疗24、48和72 h时活细胞和死细胞的数量。Talazoparib对两种非肿瘤细胞系均有较强的细胞抑制作用，与I-BET762联用后细胞抑制作用略有增强。在所有测试条件下均未观察到细胞毒性效应。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：他拉唑帕尼(TALZENNA/TALAZOPARIB)药物介绍

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