MET基因编码一种受体酪氨酸激酶，可促进细胞增殖和存活。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，MET失调是由多种遗传和非遗传机制引起的。致癌性MET激活的遗传介质包括稀有基因重排、基因扩增和聚集在14号外显子侧翼剪接区的一系列突变。1多样化的MET外显子14剪接位点改变导致近膜结构域部分缺失，其中包含CBL E3泛素连接酶的结合位点，从而通过阻止受体降解来增强MET信号。

　　由此产生的MET受体转换减少增加了对靶向MET的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感性。除了在具有MET外显子14跳跃改变的肿瘤中具有活性外，MET TKI在具有从头MET扩增的NSCLC中显示出有前途的活性，尤其是具有高水平MET扩增的肿瘤。

　　在导致卡马替尼(INC280)获得批准的GEOMETRY mono-1研究中，一线治疗患者的反应率为68%，之前接受过化疗和/或免疫治疗的患者的反应率为41%。这些数据与卡马替尼在克唑替尼后测序时的适度疗效相结合表明，卡马替尼的最佳位置是作为MET外显子14跳跃的NSCLC患者的一线治疗。

　　卡马替尼是一种选择性MET抑制剂。它已被美国FDA批准用于其肿瘤具有导致METex14突变的NSCLC患者。在METex14 NSCLC中，骨转移和脑转移的概率很高。在一项对148名METex14 NSCLC患者的回顾性研究中，骨转移率为49%，脑转移率为37%。卡马替尼有望用于治疗METex14 NSCLC患者，因为它可以穿过血脑屏障。该药物的实际效果在2期研究(Geometry Mono-1.ClinicalTrials.gov标识符：NCT02414139)中得到证实。

　　初治METex14患者的ORR为68%，DOR为12.6个月。在二线以上使用卡马替尼的患者组中，ORR为41%，DOR为9.7个月。这种差异是由于之前接受过治疗的患者可能有更长的疾病史，并且自之前的治疗以来可能发生了耐药性。它对脑转移也有效，分别有92%、31%和23%显示颅内疾病控制、CR和PR。

　　Geometry Mono-1研究还研究了卡马替尼对MET扩增的影响;当增益拷贝数(GCN)大于10时，一线治疗的ORR为40%，中位DOR为7.5个月。二线以上的ORR为29%，中位DOR为8.3个月。然而，在GCN少于10个的NSCLC患者中，MET扩增活性有限。总之，根据一项2期研究，卡马替尼对GCN超过10倍METex14或MET扩增的NSCLC患者有效。最常见的不良事件是外周水肿，其次是恶心。外周水肿也是最常产生的3级或更高级别的不良反应，其次是呼吸困难、ALT升高、肺炎。

　　目前卡马替尼(INC280)已获准用于治疗具有MET外显子14跳跃的NSCLC。其他几种MET TKI在MET改变的NSCLC中也表现出强大的临床活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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