急性髓系白血病（AML）是一种前体造血干细胞的恶性克隆性疾病，涉及多种反复发生的细胞遗传学改变和基因突变。7-8%的AML患者中携带有IDH1 exon4基因突变。IDH1小分子抑制剂艾伏尼布（Ivosidenib，依维替尼）在新诊断和复发/难治性患者中被证明单一疗法治疗IDH1突变的AML可以带来完全缓解（CR），缓解伴部分血液学恢复（CRh）率分别为30%和42%。艾伏尼布治疗后复发的主要因素为IDH基因变异，之前两项研究使用到Tapestri单细胞平台的研究结果显示耐药患者发展出IDH2突变，或者有IDH1二次突变，也存在IDH1的其他突变引起的白血病克隆的扩增。
基于维奈托克+阿扎胞苷（VEN+AZA）或艾伏尼布+阿扎胞苷（依维替尼+AZA）疗法对IDH1突变的肿瘤有效。临床前数据显示IDH抑制剂和维奈托克对于分化的白血病原始细胞具有协同作用，因此依维替尼+VEN或者依维替尼+VEN+AZA的联合治疗方案有可能给IDH1突变的AML患者带来额外获益。
这项研究报道了已经完成的Phase 1B期临床试验(NCT03471260)中对IDH1突变髓系肿瘤患者使用依维替尼+VEN+/-AZA的安全性和有效性的评估数据。这项研究的分子评估涉及通过多参流式细胞仪检测可测量残留病，ddPCR检测IDH1突变的清除情况，对诊断和复发患者进行靶向批量NGS测序发现新发突变，并进一步使用单细胞DNA和单细胞DNA+表面蛋白表达双组学测序研究耐药患者的克隆演变。
接受联合治疗后患者的总缓解率和可测量残留病清除率
接受治疗患者的细胞学完全缓解（CRc）达到87%（N=27/31）。通过多参流式细胞术（MFC）分析可及的16位患者的可测量残留病（MRD）情况，其中63%（N=10/16）患者达到MRD阴性的CRc，其中90%在第五个治疗周期后达到MRD阴性。通过ddPCR的评估，在经过超过五个周期的治疗之后有64%的患者实现了IDH1突变的清除。
研究者进一步使用单细胞DNA测序分析#15和#16两位患者，并利用单细胞DNA和表面蛋白表达分析#18和#20患者在接受三药联合治疗过程中的受到靶向药物选择压力下的克隆动态变化，发现了在单细胞水平上比艾伏尼布单药或者维奈托克治疗相比更复杂的克隆演变。
这些结果说明克隆结构决定了对于艾伏尼布+维奈托克+阿扎胞苷联合治疗的敏感性，强调不同的信号通路突变基因（如KRAS vs NRAS）和具体的突变位点（如NRAS G12A vs G13R）对复发可能产生不同影响。复发患者中未发现IDH1的二次突变或IDH2的变异说明增加维奈托克的联合治疗能够抑制这种方式的耐药发生。
临床流式细胞术检测到在复发时候的原始细胞几乎均带有单核细胞表型，这说明IDH1突变的主克隆存在于更加成熟的原始细胞群当中，这可能与维奈托克的耐药相关。上述实验发现的TP53和IDH1共突变的克隆被清除、在复发时携带有信号通路变异的克隆增加以及克隆呈现出的单核细胞的表型，说明对药物的敏感性或者抵抗性受到每个白血病克隆的分子变异构成、突变种类以及细胞表型所共同影响和决定。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾伏尼布/依维替尼(IVOSIDENIB/TIBSOVO)能达到抑制肿瘤发展的效果？
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