吉列替尼对未经治疗的ALK阳性NSCLC有效，其疗效优于阿来替尼，有望作为一种更有效的多靶点TKI用于一线治疗。与其他最近研发的药物不同，吉列替尼已经被用于治疗FLT3突变的AML，其在这方面的临床可行性已得到证实。在一项FLT3突变AML的3期临床试验中，吉列替尼组3级或更高级别的AEs和严重AEs发生的频率均低于化疗组，这也意味着患者对吉列替尼的依从性可能更高。本试验中最常见的≥3级的AEs包括血液学毒性，如发热性中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。因此，将其应用扩展到ALK阳性NSCLC或许比其他药物更加简单，但是这仍有待于后续临床试验的评估。对未经治疗的ALK阳性NSCLC吉列替尼比阿来替尼更加高效

　　在对ALK阳性NSCLC的抑制效果上，吉列替尼优于阿来替尼。数据显示，阿来替尼可有效抑制所有ALK阳性NSCLC细胞系（H3122、H2228、ABC-11和ABC-19）的增殖，IC50值分别为12、235、109、74nmol/L。而吉列替尼所需的剂量显著低于阿来替尼，IC50值分别为0.8、45、5.4和7.8nmol/L（图1B），表明其抗肿瘤活性明显优于阿来替尼。

　　但是，对阿来替尼耐药的肿瘤细胞吉列替尼作用不大，IC50值分别为361、660nmol/L。

　　此外，吉列替尼对ALK阳性NSCLC细胞的凋亡作用优于阿来替尼（图1C）。

　　在药物对ALK阳性NSCLC的长期疗效方面。研究显示，连续暴露于药物2周后，阿来替尼或吉列替尼处理的细胞均未观察到耐药。但是，4周后，大约36%的阿来替尼处理的细胞对药物产生了耐药，而所有经吉列替尼处理的细胞对治疗仍有反应（图1D）。

　　综上所述，这些结果表明，在连续给药1个月内，与阿来替尼相比，吉列替尼对ALK阳性NSCLC细胞系的生长抑制更加有效，诱导细胞凋亡所需的剂量更低，同时也能避免获得性耐药的发生。

　　吉列替尼可增加肿瘤病灶中NK细胞的浸润而促进抗肿瘤作用

　　据报道，吉列替尼通过诱导FLT3内部串联重复（ITD）突变的白血病细胞中IL-15的表达，促进自然杀伤（NK）细胞的抗癌作用。我们推测吉列替尼对异种移植瘤的显著作用可能与此有关。

　　本研究中，吉列替尼处理的细胞系中IL-15的表达高于阿来替尼处理的细胞（图5A)，这支持了上述假设，即吉列替尼诱导ALK阳性NSCLC细胞中更高的IL-15表达。同时，与阿来替尼组相比，吉列替尼治疗的病灶中检测到相对更多的NK细胞（图5B、C）。这些结果表明，药物诱导的IL-15的产生促进了NK细胞的募集和在病灶内的浸润，这种作用在吉列替尼组比阿来替尼治疗组更为明显。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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