贝组替凡(BELZUTIFAN/WELIREG)将肾细胞癌患者死亡风险降低了25%？【康必行海外医疗】

　　2023年12月14日，美国FDA批准“first-in-class”缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂贝组替凡（Belzutifan）的补充新药申请（sNDA）：用于接受PD-1/PD-L1抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后发生疾病进展的晚期肾细胞癌（RCC）成人患者的治疗。

　　Belzutifan是一种新型、选择性小分子缺氧诱导因子2α(HIF-2α)抑制剂。当肿瘤抑制蛋白VHL失活时，HIF-2α蛋白在癌细胞内积累，发出缺氧这一错误信号，激活血管的形成，刺激肿瘤的生长。

　　VHL疾病（希佩尔-林道综合征(von Hippel Lindau syndrome，VHL综合征））是一种罕见的全身综合征，可导致肾脏、中枢神经系统和胰腺肿瘤复发。VHL疾病是一种多器官、常染色体显性遗传疾病，其特征是细胞生长异常，由肿瘤抑制基因VHL的遗传畸变引起。形成的肿瘤通常是良性的，但随着肿瘤的生长，根据位置的不同，可能会引起症状。然而，一些肿瘤可能会癌变，例如肾脏和胰腺中的肿瘤。

　　Belzutifan是一种缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进缺氧适应的基因在氧传感中发挥作用。在正常氧气水平下，HIF-2α是VHL蛋白泛素蛋白酶体降解的目标。功能性VHL蛋白的缺乏会导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后，HIF-2α易位到细胞核中，并与缺氧诱导因子1β(HIF-1β)相互作用，形成转录复合物，诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。贝组替凡与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，belzutifan阻断HIF-2α-HIF-1β相互作用，导致HIF-2α靶基因的转录和表达减少。在体内，belzutifan在肾细胞癌小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。

　　肾癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，但与其它晚期癌症的一线治疗多为化疗不同，肾癌对化疗并不敏感，因此靶向治疗作为新一代抗癌药物，已经成为晚期肾癌主要的治疗手段。LITESPARK-005(NCT04195750)评估了疗效，这是一项开放标签、随机、头对头试验，入组了746名患有不可切除的局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌的患者，研究结果显示，与依维莫司（everolimus）相比，Welireg显著改善患者的无进展生存期（PFS），使患者的疾病进展或死亡风险降低了25%；客观缓解率（ORR）达到22%，而依维莫司组仅为4%。