贝组替凡（Belzutifan），商品名Welireg，是一款口服缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，其在肾细胞癌及Von Hippel-Lindau（VHL）病相关肿瘤的治疗中展现出显著疗效。

　　一、药物背景

　　贝组替凡最初于2021年8月获得美国食品及药物管理局（FDA）批准，用于治疗VHL病相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。2023年12月，FDA进一步批准其用于治疗接受过PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的晚期RCC患者。2024年11月，贝组替凡在中国获批上市，成为国内首款HIF-2α抑制剂，填补了国内在该领域的空白。

　　二、作用机制

　　HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进适应缺氧的基因在氧感应中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α被VHL蛋白靶向进行泛素蛋白酶体降解。然而，在VHL病或肿瘤缺氧条件下，HIF-2α会稳定和积累，进而转位到细胞核中与缺氧诱导因子1β（HIF-1β）相互作用，形成转录复合物，诱导下游与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因表达。

　　贝组替凡作为HIF-2α抑制剂，与HIF-2α结合后，阻断其与HIF-1β的相互作用，导致HIF-2α靶基因的转录和表达减少，从而抑制肿瘤生长。体内实验显示，贝组替凡在小鼠肾细胞癌异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性。

　　三、适应症

　　1.‌VHL病相关肿瘤‌：适用于VHL综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤，尤其是无需立即手术的患者。

　　2.‌晚期肾细胞癌‌：用于治疗接受过PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗后的晚期RCC患者。

　　四、用法用量

　　贝组替凡的推荐剂量为每日口服120mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。药物以40mg薄膜包衣片剂形式提供，每瓶90片，配备儿童防护盖和干燥剂。治疗期间应定期监测血常规和氧饱和度，若出现不良反应，可根据说明书进行剂量调整。

　　五、不良反应

　　贝组替凡的常见不良反应包括血红蛋白降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肌酐升高、淋巴细胞减少等。严重不良反应包括贫血（可能需要输血）、缺氧（可能需要停药、吸氧或住院治疗）及出血（包括颅内出血）。此外，还有视力障碍、皮疹、高血压及体重增加等其他不良反应。

　　六、特殊人群用药注意事项

　　‌1.妊娠期及哺乳期妇女‌：贝组替凡可能对胎儿造成伤害，建议在治疗前进行妊娠测试，并在治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。哺乳期妇女建议避免哺乳。

　　2.‌儿童用药‌：尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。

　　3.‌老年用药‌：≥65岁的患者与年轻患者相比，未观察到总体疗效差异，但老年患者中断或减少剂量的比例更高。

　　七、临床试验数据

　　‌VHL病相关RCC研究（LITESPARK-004）‌：纳入61名患者，客观缓解率（ORR）为47%，其中完全缓解率为15%，部分缓解率为32%。中位缓解持续时间为19.5个月。对于VHL相关的中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，ORR分别为33%和33%。

　　‌晚期RCC研究（LITESPARK-005）‌：纳入732名患者，随机接受贝组替凡或依维莫司治疗。贝组替凡组的中位无进展生存期（PFS）为16.7个月，显著优于依维莫司组的11.0个月。贝组替凡组的总生存期（OS）尚未达到，但已显示出显著改善趋势。

　　综上所述，贝组替凡作为一种创新的HIF-2α抑制剂，在肾细胞癌及VHL病相关肿瘤的治疗中展现出显著疗效和良好耐受性。其独特的作用机制和确切的临床数据为医患双方提供了新的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：贝组替凡(BELZUTIFAN/WELIREG)有助于延长VHL患者的生存期并改善生活质量

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