在肺癌领域，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。其中，KRAS基因突变是NSCLC中常见的致癌驱动因素，约30%的NSCLC患者携带KRAS突变，而KRAS G12C突变又是KRAS突变的主要亚型之一，在NSCLC患者中的发生率约为13%。长期以来，由于KRAS蛋白结构特殊，表面缺乏明显的药物结合位点，被认为是“不可成药”靶点，这部分患者的治疗选择有限，预后较差。传统化疗方案对KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效不佳，患者的无进展生存期和总生存期较短，因此迫切需要新的治疗药物。

　　阿达格拉西布（Krazati/Adagrasib）作为一种新型的口服小分子靶向药物，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来了新的希望。其作用机制极为精妙，能够特异性地与KRAS G12C突变蛋白结合。

　　KRAS G12C突变使得KRAS蛋白处于持续激活状态，不断向细胞传递促进增殖的信号，导致癌细胞不受控制地生长。阿达格拉西布通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基共价结合，将KRAS G12C锁定在非活性的GDP结合状态，从而阻断KRAS下游信号通路，如RAF-MEK-ERK信号通路的传导。这就如同切断了癌细胞生长的“电源”，使癌细胞失去增殖的动力，诱导癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长。

　　在KRYSTAL-1临床试验中，这是一项多队列、多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估阿达格拉西布在KRAS G12C突变实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。在纳入的112例经治的KRAS G12C突变NSCLC患者中，阿达格拉西布单药治疗显示出令人瞩目的效果。独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）达到了43%，疾病控制率（DCR）高达80%。中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位总生存期（OS）为12.6个月。

　　对于脑转移患者，阿达格拉西布也展现出一定的活性。在有可测量脑转移病灶的患者中，颅内客观缓解率达到了33%。这些数据表明，阿达格拉西布不仅对KRAS G12C突变NSCLC患者具有良好的抗肿瘤活性，还能对脑转移患者起到一定的治疗作用，这在肺癌治疗中具有重要意义，因为脑转移是肺癌患者预后不良的重要因素之一。

　　常见的不良反应（发生率≥20%）包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳、转氨酶升高（如丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，提示可能存在肝功能损伤）等。其中，腹泻较为常见，约60%的患者会出现不同程度的腹泻，但大多数为1-2级，通过调整饮食、使用止泻药物等对症治疗措施，一般可以得到有效控制。

　　阿达格拉西布凭借其独特的作用机制和良好的临床疗效，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了一种有效的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB/KRAZATI)在既往接受过治疗的NSCLC患者中展现出显著的临床疗效

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