所有癌症治疗均有副反应，CART细胞也不例外，其毒性主要来自脱靶作用，与抗体单链可变区片段的特异性和T细胞活化有关。当靶细胞被清除或植入的CAR-T细胞消失后，副反应也随之消失，这与传统细胞毒化疗的脱靶毒性作用完全不同。传统化疗毒性可导致组织细胞永久性遗传学改变，甚至累及干细胞，从而影响长期临床结果。
B细胞增生不良是可预测的不良反应，因为CARs靶向的是B细胞分化抗原。临床研究显示，CD19 CARs所致的B细胞增生不良更彻底，超过了利妥昔单抗，在CAR-T细胞去除后可快速恢复。CAR所致B细胞增生不良的治疗指南不断完善，成人和儿童治疗并不相同，因为儿童具有不完全的长期存活的浆细胞和较弱的体液免疫。
此外，CART细胞治疗时，部分患者出现发热、低血氧、低血压和神经系统改变，伴明显细胞因子增高，上述改变称作细胞因子释放综合征（CRS），其发生与CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）CARs相关。就CD19 CARs而言，CRS的严重程度与肿瘤负荷相关，甚至可发展为危胁生命的毛细血管渗漏综合征。对CAR治疗无反应患者少有CRS发作。CRS发生与T细胞活化和高水平细胞因子有关，如干扰素γ和IL-6。托珠单抗为IL-6受体拮抗剂，对严重CRS有治疗作用，已获FDA批准使用。如阻滞IL-6受体仍不能快速缓解症状，应立即糖皮质激素治疗。
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