PD-1是继CTLA-4后发现的另一个重要的免疫检查点分子,通过结合配体PD-L1/PD-L2介导免疫抑制,维持机体的免疫平衡。PD-1主要表达在T细胞的表面,PD-L1则主要表达在APC的表面,此外内皮细胞和上皮细胞也可表达PD-L1。干扰素和肿瘤坏死因子等炎症因子会诱导PD-1及其配体的表达,从而抑制过度的免疫反应。
PD-1的作用是抑制外周免疫反应,以此来控制感染或炎症反应引起的组织损伤。虽然CTLA-4和PD-1都发挥了重要的免疫调节作用,但是两者的免疫调节机制并不一样。CTLA-4多是在淋巴结中限制前T细胞的活化来发挥免疫调节功能,对于维持T细胞的稳态极为重要。然而,PD-1则更倾向于诱导Tregs来抑制T细胞的免疫应答。
细胞对肿瘤的免疫反应是复杂的,主要涉及多种免疫调节作用,如涉及抗原呈递细胞(APC)、T细胞和肿瘤细胞。T细胞在第一信号和第二信号的刺激下,会释放许多炎症因子,如IL-2和IFN-γ可进一步促进细胞毒性(CD8+)T细胞应答,通过细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)释放介导肿瘤导向的裂解活性。同时通过释放肿瘤坏死因子等(如TNF-α和IFN-γ)触发细胞凋亡通路。凋亡/坏死肿瘤细胞释放的碎片被APC摄取后进入一个新的循环。然而,机体也会通过上调免疫抑制分子(如CTLA-4、PD-1、TIM3、TIGIT等)来抑制过度免疫反应,帮助肿瘤进行逃避。释放抗炎、免疫调节因子或Th2偏斜的细胞因子也有助于抑制细胞免疫反应。