CAR-T细胞疗法的研发并不是一朝一夕的事情，首个关于CAR-T细胞疗法的研究也不是近两年才开始的。我们目前看到的两款已经上市的CAR-T细胞疗法，都属于靶向CD19，这是第二代CAR-T细胞疗法。目前CAR-T疗法已经发展到了第四代，我们有理由期待在今后CAR-T疗法能够发挥更大的能量。
第一代CAR-T针对的是肿瘤的CD19或CD20抗原，其信号转导区由胞内的CD3ζ链组成，但是一代CAR-T细胞在体内增殖会逐渐降低，时间长就死亡了，所以一代CAR-T杀灭肿瘤的能力很有限。随着二代CAR-T疗法的出现，其杀伤肿瘤的能力得到了提升，二代CAR-T的信号转导区多了一个共刺激区域CD28或者4-1BB或者CD244。研究表明，搭载了“信号2”的二代CAR-T疗法-CTL019与一代CAR-T疗法相比，其在治疗B淋巴细胞白血病的临床试验中表现优异，但是疗效不够持久。
为了进一步提高CAR-T的疗效，研究者又开发出了第三代CAR-T，三代CAR-T包括两个共刺激信号分子（CD28、4-1BB或CD134)等，体外实验表明第三代CAR-T细胞疗法效果可能优于二代CAR-T，但是在患者身上怎么样呢，目前体内比较二代CAR-T(CD3ζ/CD28)和三代CAR-T(CD3ζ/4-1BB/CD28)的临床试验已正在进行中，到时候我们就可以知道答案了。至于四代CAR-T则在三代CAR-T的基础上又加了细胞因子或共刺激配体，使CAR-T细胞的扩增能力更强，在体内停留的时间也更久，对付肿瘤细胞的武力也就增强了不少。
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