靶向药物得知治疗癌症药物取得突破性进展（下）【康必行海外医疗】

　　NUS化学家已经开发出一种简单而强大的生物筛选方法来鉴定治疗癌症药物候选物以克服多药耐药（MDR）。某些类型的癌症可以适应并变得对称为凋亡的程序性细胞死亡形式不敏感。这种现象称为MDR，其中癌细胞不再对药物有反应。 MDR正变得越来越普遍，并影响患有各种癌症类型的患者。这是许多癌症治疗失败的主要因素。大多数抗癌药物通过细胞凋亡机制起作用，可诱导替代形式的细胞死亡的新药物候选物可能是绕过MDR的一种方法。这将潜在地改善患者的临床结果。 2014年，国家大学化学系ANG Wee Han教授和他的研究小组发现，有机钌化合物能够通过与许多临床药物不同的细胞凋亡相关途径杀死癌细胞。这些钌基化合物通过繁琐的工作流程被发现。该工作流程需要多个阶段的筛选，验证和详细的生物活性研究。整个过程花费了很长时间，涉及了大量的研究工作。

　　新加坡国立大学(NUS)癌症科学研究所(CSI新加坡)Bhaskar Bhattacharya博士领导的一组科学家进行了一项有关获得性耐药(AQR)的研究，在癌症中用联合药物进行治疗并发现联合用药的获得性耐药机制不同于使用单个药物的耐药机制。本研究的发现可有助于减少癌症治疗中联合用药的获得性耐药性。 AQR是缺乏药物治疗的反应，它发生在持续治疗几个月后，常常会导致癌症的复发。结合药物治疗是癌症治疗的策略，通常在癌症治疗中得以应用，今天通过结合个别药物的影响及其相互作用可以更有效地攻击癌细胞。传统上，AQR对联合药物的耐药性通过研究AQR对单个药物的机制已经有所了解。然而，通过目前正在测试的联合药物治疗大肠癌的临床试验发现，联合用药产生的AQR机制与单个药物产生的AQR机制不同。联合治疗的一个主要原因是联合用药时药物之间的相互作用的影响，以及单个药物治疗的影响，而单个用药产生的AQR不包括药物之间相互作用的影响。

　　治疗癌症，在很大程度上，限制了作为靶点治疗的激酶抑制剂对癌症治疗的临床有效性。例如，激酶抑制剂vemurafenib， erlotinib 和 crizotinib，分别对有BRAF突变的黑色素瘤，EGFR突变或ALK移位的肺腺癌有临床疗效。大部分患者对此治疗方法有反应，肿瘤缩小或是病情稳定。然而，耐药在6-12月内有不同程度的发生，出现了针对靶点治疗的常见并发症，阻碍了长期治疗的成功性。快速出现的耐药性来源于一小群细胞，它们是先前存在的，本身就耐药的或是可以快速适应药物治疗的一群细胞。这群耐药细胞是如何在肿瘤缩小过程中，应对微环境中的巨大变化的。对此过程的深入了解有助于提高目前靶点抗癌药物的有效性。相关报道发表于4月15日的Nature杂志上。研究人员们首先在老鼠体内建立了异质性肿瘤模型，他们将一小群vemurafenib耐药的人类黑色素瘤细胞（A375R）（用TK－GFP-免疫荧光（TGL）载体标记），这些细胞与未标记的vemurafenib敏感性的细胞混合，并将混合后的细胞（A375/A375R， 99.95/0.05%)打入老鼠。肿瘤长出来后，研究人员们用vemurafenib或者药物溶解剂治疗这些老鼠，并利用生物荧光成像仪(BLI)观察体内耐药细胞的生长情况。他们发现，vemurafenib治疗组与溶解剂对照组相比，混合细胞中的耐药肿瘤细胞数目有明显的增加。同时，vemuragenib对只有敏感性肿瘤细胞组有明显的抑制作用。

　　近日，刊登于国际杂志Oncotarget上的一项研究报告中，来自Bellvitge生物医学研究所的研究人员通过研究揭示了肿瘤微环境在结直肠癌对疗法产生耐受性过程中的关键作用，结直肠癌是全球第四大常见的癌症，这也是引发癌症患者死亡的主要原因。靶向药物得知治疗癌症药物取得突破性进展文章中，研究者揭示了肿瘤微环境中特定分子如何保护肿瘤细胞免于常规化疗方法的杀灭，对疗法产生耐受性是如今很多癌症患者面临的巨大治疗障碍，因此阐明癌细胞对疗法产生耐受性的机制就显得尤为重要了。癌相关的成纤维细胞（CAFs）是和原发性肿瘤细胞非常相近的一类正常细胞，研究者David G. Molleví表示，由CAFs分泌的特定细胞因子、炎症趋化因子及其它可溶性因子能够诱导减缓细胞循环的过程，从而影响肿瘤细胞的增殖；当在常规化疗存在的情况下，诸如上述因子就会稳定并且激活分泌的下游蛋白，从而尽可能地减少疗法的效用，然而目前有报道表明，对许多细胞因子有偏好的JAK/STAT信号通路的抑制或许就可以逆转上述过程。

　　靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革，但很多时候，肿瘤都会对治疗癌症物产生耐受性，而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现，这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤，近日一项发表在NEJM上的研究论文中，来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况，当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时，新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。 Alice Shaw博士说道，对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效，然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性，而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性，而对老一代的抑制剂变得敏感。

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