卡博替尼(Cabozantinib)是一种口服的多激酶抑制剂,靶点包括c-MET、RET及VEGFR。在既往一项甲状腺髓样癌的Ⅲ期研究中,卡博替尼对比安慰剂延长了患者中位无进展生存期长达7.2个月。卡博替尼(Cabozantinib)在Ⅰ期研究中,8名既往接受过抗血管生成治疗的分化型甲状腺癌患者有5名患者均获得了客观缓解。本研究关注卡博替尼是否可以为末线分化型甲状腺癌患者带来生存获益,分化型甲状腺癌约占所有甲状腺癌患者的90%,其中包括乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、Huerthle细胞甲状腺癌及分化差甲状腺癌。FDA批准的靶向药物:索拉菲尼及乐伐替尼在Ⅲ期研究中对比安慰剂均展现出了很好的结果,延长了无进展生存期。但在这些药物耐药后,是否还有靶向药物可用,尚无研究报道。
本研究为第一项前瞻性评估多激酶抑制剂治疗先前1-2线抗VEGFR失败的末线分化型甲状腺癌临床研究。本研究入组标准为18岁及以上的进展期甲状腺癌(包括乳头状、滤泡、Huerthle及分化差的甲状腺),有可测量的病灶(RECIST 1.1),既往经过一至两线VEGFR抑制剂且核素耐药,足够的器官功能。在2013年9月~2015年1月期间,总计招募了25名患者,所有患者均为病灶可测量的核素及至少一线抗VEGFR治疗耐药分化型甲状腺癌。有7名患者为二线治疗后,3名患者为三线治疗后。本研究招募了很多的预后很差的进展期甲状腺癌(64%的患者为分化差、滤泡及Huerthle甲状腺癌),很多患者为肺外转移(84%为骨转移,36%为肝转移,20%为脑转移)。
卡博替尼(Cabozantinib)的剂量为每日60mg,28天为一个周期。如果患者在治疗期间未发生2级以上治疗相关副作用,则剂量可以上升至每日80mg;当患者经历2级以上治疗相关副反应时,可以减量每日40mg;如果需要的情况下,最低可以降至每日20mg。治疗直至疾病进展、不可接受的药物毒性或主动退出。当研究者认为患者仍然可以从药物治疗中获益(例如无症状、肿瘤标志物上升、肿瘤负荷仍低于基线治疗阶段、可以手术或放疗的非靶病灶的有限进展),患者仍可以继续接受卡博替尼治疗。在25名患者中,7名患者剂量为每日60mg,4名患者剂量爬升到80mg,6名患者剂量降低为40mg,8名患者降低到20mg。
基于Ⅰ期研究中分化型甲状腺患者的结果,设置本研究客观缓解率≥30%。25名患者均纳入到有效性分析,10名(40%)患者确认为部分缓解,13名(52%)患者为疾病稳定(其中2名患者为未确认的部分缓解),中位达到部分缓解的时间为2个月(2-8个月),部分缓解的中位维持时间为11.3个月。既往接受过一种抗VEGFR治疗的患者中,48%(10/21)的患者获得了部分缓解,而既往接受过2种抗VEGFR治疗的患者中,没有患者获得疾病部分缓解(0/4),但这部分患者中有3名患者肿瘤出现了缩减。本研究中的中位随访时间为22.8个月,有2名患者在接受卡博替尼(Cabozantinib)治疗,其余的23名患者中,有11名患者为疾病进展,9名患者因为副作用而停药,1名患者为临床进展,1名患者因为保险事宜退出研究,另有1名患者死亡。本研究的中位无进展生存期为12.7个月,12个月无进展生存率估为55%,24个月无进展生存率估为25%,12个月生存率预估为80%,24个月生存率约为66%。
在本研究中,卡博替尼(Cabozantinib)的药物相关副作用总体可以忍受,最常见的副作用为轻到中度的疲劳、体重减轻、手足综合征、消化道反应及高血压,一般通过剂量调整即可处理。本研究结果证实卡博替尼治疗末线患者依然有效,客观缓解率可高达40%,中位无进展生存期12.7个月,无进展生存期34.7个月。卡博替尼的疗效与甲状腺癌组织学类型无关,与既往抗VEGFR治疗的程度有一定关联。总而言之,卡博替尼针对核素耐药的末线分化型甲状腺癌患者疗效显著、安全性可控。
注:Cabozantinib是卡博替尼的英文名