2018年12月,一位67岁男性确诊为IV期低分化肺腺癌,TTF-1和P40表达阴性,原发病灶位于右肺中叶,多发肺结节,伴有胸膜转移。EGFR/ALK/ROS1阴性,PD-L1表达3%,因组织不够,没能继续做二代测序。
培美曲塞联合顺铂和帕博利珠单抗一线治疗,12个月后,原发病灶进展。2019年12月,行电视辅助胸腔镜手术活检取样做基因检测,病理仍为低分化肺腺癌,TTF-1和P40表达阴性,二代测序结果为BRAF-KIAA1549融合,MET扩增(拷贝数10),CDK6扩增,BCL2 P59L突变,NOTCH1 V1575L突变,TP53 C275突变。
多西他赛联合雷莫芦单抗(Ramucirumab)二线治疗,8个月后,新增右胸水。卡帕替尼(Capmatinib,一种MET抑制剂)单药三线治疗,200mg每天二次,3个月后,右胸水继续增多,新增左胸水。对左胸行胸腔穿刺,病理为低分化肺腺癌,TTF-1和P40表达阴性,二代测序结果为BRAF-KIAA1549融合,BCL2 P59L突变,SMARCA4 Q356突变,TP53 C275突变。
曲美替尼(2mg每天一次)联合达拉非尼(150mg每天二次)四线治疗,3个月后,患者运动性呼吸困难,CT复查结果显示,左胸水消失,右胸水大量增多。对右胸行胸腔穿刺,病理为低分化肺腺癌,TTF-1和P40表达阴性,因样本缺少足够的肿瘤细胞,无基因检测数据。
推测他的右胸病灶为BRAF融合合并MET扩增,左胸病灶仅BRAF融合。经多学科小组讨论后,方案调整为曲美替尼(2mg每天一次)联合达拉非尼(150mg每天二次)和卡帕替尼(200mg每天二次)。患者右胸水消退,肿瘤稳定已超过6个月,见图2。患者原先使用卡帕替尼单药,以及曲美替尼联合达拉非尼时的不良反应均可耐受,使用三联方案时,不良反应明显加重,包括外周水肿,恶心,乏力,皮疹和发烧,因此将卡帕替尼减量至100mg每天二次。
根据信号转导机制和激酶活性,BRAF融合属于BRAF II类基因改变,可做为EGFR突变NSCLC患者的耐药机制和原发驱动基因存在,对MEK抑制剂或MEK联合BRAF抑制剂敏感。已有文献报告,一例LIMD1-BRA F融合NSCLC患者使用曲美替尼部分缓解并有效7个月,一例TRIM24-BRAF融合NSCLC患者使用维罗非尼有效。
体外研究和小鼠肿瘤模型实验显示,对于BRAF突变合并MET扩增,单独抑制MEK通路导致MET信号通路持续激活,MEK联合MET抑制剂可有效抑制肿瘤生长。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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